مقدمه

در بسیاری از تحقیقات علوم پزشکی، برای بررسی سیر و تأثیر روش­های درمانی مختلف، پزشک بیمار را در طول زمان و به طور مکرر مورد معاینه قرار می­دهد. مشاهدات حاصل، اندازه­گیری مکرر[1] نام دارد. موقعیت‏هایی[2] که اندازه­گیری صورت می­گیرد لزوماً زمان نیستند. داده­های مکرری که، در آن، موقعیت­های تکرار مشاهدات، نقاط زمانی هستند، داده­های طولی[3] و مطالعات از این نوع را مطالعات طولی[4] می­نامند. این نوع مطالعات نه تنها قادر هستند اثر مداخله را روی متغیر پاسخ تعیین کنند، بلکه اثر زمان و اثر متقابل زمان-مداخله را نیز تعیین می­کنند.⁽¹⁾

مدل­های خطی تعمیم یافته با اثرات آمیخته [5](GLMM) د­سته­ای از پرکاربردترین مدل­هایی هستند که در عرصه تحلیل مطالعات طولی از آنها استفاده می­شود. این دسته از مدل­ها با اضافه کردن یک اثر تصادفی به مدل خطی تعمیم یافته تولید می­شوند.^(3و2)این مدل برای اولین بار توسط Wedderburn و Nelder (1972) به عنوان تعمیمی از مدل خطی معرفی شد.⁽⁴⁾ پس از آن توضیحات جامع­تر توسط McCllagh و Nelder (1989) با اضافه کردن اثر تصادفی نرمال به مدل خطی بیان شد.⁽⁵⁾

در این مقاله سعی داریم ضمن مقایسه مدل­های اثر تصادفی و ثابت برای پاسخ­های رتبه­ای مکرر، به تحلیل پاسخ­هایی در ارتباط با تأثیر درمان دارویی اختلالات روانی بر بهبود بیماری لیکن پلان دهانی، بپردازیم. تا با تحلیل توانمند درباره وجود ارتباط این بیماری و اختلالات روانی تصمیم­گیری کنیم.

مواد و روش‏ها

مدل آماری در مطالعات طولی: مطالعات طولی دسته‏ای از مطالعات دارای اندازه­های تکراری هستند، به طوری که از یک فرد خاص در زمان­های مختلف اندازه‏گیری­های متعددی انجام می­گیرد.⁽¹⁾ هدف ابتدایی در یک مطالعه طولی بررسی تغییرات متغیر پاسخ در طول زمان و فاکتورهای مؤثر بر آن است. زمانی که درباره یک مطالعه طولی صحبت می­کنیم، دو دسته تغییرات اهمیت پیدا می­کنند. یکی تغییرات هر بیمار خاص به تنهایی در طول زمان، که بررسی آن تنها از طریق یک تحلیل طولی امکان‏پذیر است و دیگری تغییرات بین بیماران می‏باشد.⁽⁶⁾ مدل­های خطی تعمیم یافته با اثرات آمیخته ترکیبی از مدل­های خطی تعمیم یافته با اثرتصادفی نرمال در ساختار پیشگوی خطی است که شامل خانواده توانمندی از مدل­ها است که کاربردهای فراوانی در علوم مختلف دارد.^(8و7) برای مثال Agresti در سال 2000 در یک مطالعه بر روی داده­های علوم اجتماعی، به تحلیل داده­های دو حالته با همین روش پرداخت.⁽⁹⁾ اسماعیلی و همکاران در سال 1381 این مدل را برای پاسخ­های دو‏حالتی طولی به روش بیزی بکار بردند.⁽¹⁰⁾ برای مشاهده مثال­های بیشتر می­توان به مراجع^(11و7) مراجعه کرد.

اما تحلیل داده­های رتبه­ای برای نخستین بار توسط McCullagh در سال 1980 با معرفی رگرسیون لوجستیک رتبه‏ای برای اثرات ثابت مطرح شد.⁽¹²⁾ فرض می­کنیم  بردار پاسخ­ها باشد در این صورت می­توان مدل آمیخته را به صورت زیر تعریف کرد:

که در آن X ماتریس طرح  برای اثرات ثابت و Z ماتریس طرح  برای اثرات تصادفی و α بردار اثرات ثابت  وu برداراثرات تصادفی  است. U  دارای توزیع نرمال با میانگین صفر و ماتریس واریانس کواواریانس D است.  نیز بردار خطاها با میانگین صفر و ماتریس واریانس-کواریانس Σ است.⁽⁶⁾ در رابطه اخیر اگر مقدار ماتریس Z صفر باشد، مدل اثرات آمیخته به مدل اثرات ثابت تبدیل می­شود. چون پاسخ­ها در اینجا نرمال نیستند، با توجه به ماهیت رتبه­ای داده­ها، از تابع پیوند لوجیت تجمعی استفاده می­کنیم.⁽¹³⁾Agresti این تابع پیوند را به صورت زیر تعریف می­کند. فرض می­کنیم C تعداد رسته­های متغیر پاسخ و  احتمال رخ دادن رسته i ام باشد.⁽¹⁴⁾

در این صورت احتمال تجمعی برای  به صورت زیر تعریف می­شود:

بر این اساس لوجیت تجمعی به صورت زیر بیان می‏شود

بنابراین مدل لوجیت تجمعی برای مدل خطی با اثرات آمیخته به صورت زیر خواهد بود.

با داشتن این مدل پارامترهای آن برآورد شده و آزمون­های مربوطه انجام خواهد شد.

کاربرد مدل:مدل فوق را در یک مطالعه با 45 بیمار مبتلا به لیکن پلان دهانی که به بخش بیماری­های دهان دانشکده دندانپزشکی مشهد (از مهر ماه 82 تا آذر ماه 83) مراجعه کرده بودند، و در همه مراحل پیگیری حاضر بودند، بکار بردیم. این بیماران ابتدا توسط روانپزشک از نظر وجود اختلالات روانی، مورد ارزیابی قرار گرفتند و نوع اختلال روانی آن­ها شامل اختلال اضطرابی و افسردگی یا سایر اختلالات روانی مشخص شد. سپس بیماران وارد یک مطالعه کارآزمایی بالینی شاهدار شدند. بیماران به صورت تصادفی به دو گروه تقسیم شدند. هر دو گروه مداخله و کنترل، درمان­های معمول لیکن پلان دهانی را دریافت کردند. افراد گروه مداخله علاوه بر دریافت درمان معمول، تحت درمان­های روانپزشکی نیز قرار گرفتند و تا 6 ماه تحت معاینه و پیگیری قرار گرفتند. میزان درد و سوزش بیماران و گستردگی و نوع ضایعات در شروع و طی درمان تعیین شد اطلاعات مربوط به هر بیمار در ماه­های اول، دوم، چهارم و ششم ثبت گردید.⁽¹⁵⁾ میزان پاسخ‏دهی افراد به درمان با معیار رتبه‏ای در طول مطالعه مشخص شده بود به طوری که درجه‏بندی پاسخ دهی به درمان از لحاظ نوع ضایعه به صورت 0= بدون عارضه، 1= کراتوتیک، 2= آتروفیک، 3= اروزیو- بولوز بود. اطلاعاتی مثل جنسیت و سن نیز از فرد پرسیده شده بود.

معیارهای ورود به مطالعه بیماران شامل موارد زیر بود:

1-      بیماران دارای ضایعات دهانی لیکن پلان با یا بدون درگیری پوستی

2-      اثبات اختلال روانی در بیماران دارای لیکن پلان دهانی

3-      عدم مصرف دارو جهت درمان لیکن پلان از یک ماه قبل

معیار‏های خروج از مطالعه شامل موارد زیر بود:

1-      بیمارانی که در نمونه‏برداری و بررسی هیستوپاتوژی، دیسپلازی شدید برای آنان تشخیص داده شده بود.

2-      بیمارانی که از نظر هیستوپاتوژی یا داشتن زمینه مصرف دارو و یا بیماری زمینه‏ای دیگری، احتمال واکنش لیکنوئید برای آنان مطرح می‏شد.

3-      افرادی که از نظر روانپزشکی، سایکوز حاد برای آنان تشخیص داده شده بود و احتمال آسیب به خود یا دیگران وجود داشت.

4-      افرادی که هیچ اختلال روانی برای آنها تشخیص داده نشد.

یافته‏ها

میانگین و انحراف معیار سن افراد در گروه مداخله 86/12±67/47 سال و در گروه کنترل 49/9±71/45 سال بود. که از نظر آماری اختلاف معنی‏داری نداشت (612/0P=). احتمال پاسخ به درمان در طول دوره پیگیری با نمودارهای 1 و 2 نشان داده شده است.

نمودار 1 : تغییرات در نوع ضایعه درطول پیگیری برای

گروه مداخله

نمودار 2 : تغییرات در نوع ضایعه درطول پیگیری برای گروه کنترل

از بین اختلالات روانی، دو اختلال افسردگی و اضطرابی بیشترین فراوانی را در بین بیماران داشتند که این دو اختلال به صورت دو متغیر وارد مدل شدند. سایر اختلالات به دلیل فراوانی‏های ناچیز، در مدل وارد نشدند.

مدل اثرات ثابت: فرض زیربنایی مدل رگرسیون لوجستیک رتبه­ای با مقدار احتمال 85/0 برقرار شد. بنابراین مدل رگرسیون لوجستیک رتبه­ای با اثرات ثابت با متغیرهای کمکی نوع درمان اختلال روانی، زمان، نوع اختلال روانی برای داده­ها، مدل­بندی شد. معیار آکائیک با مقدار 727/279 و معیار دیویسن با مقدار 5/269 به عنوان دو معیار برای خوب بودن مدل محاسبه شدند. سایر نتایج در جداول 1 و 2 آمده است. این جداول نشان می­دهند که متغیر درمان اختلالات روانی (043/0P=) و زمان (001/0>P) و اختلال افسردگی (001/0>P) رابطه معنی‏داری با میزان بهبودی دارند.

مدل اثرات تصادفی: مدل با مبدأ تصادفی را به داده­ها برازش می­دهیم. این مدل با معیار آکائیک 6/253 و معیار دیویسن 239 نسبت به مدل با اثرات ثابت نتایج مناسب‏تری ارائه می­دهد. زیرا مدل اثرات تصادفی دارای دقت بیشتری نسبت به مدل اثرات ثابت است. نتایج مدل با اثرات تصادفی در جدول 3 ارائه شده است.

جدول 1 : برآورد پارامترها در مدل رگرسیون لوجستیک رتبه‏ای با اثرات ثابت

جدول 2 : برآورد نسبت بخت‏ها (OR) در مدل با اثرات ثابت

OR: Odds Ratio

جدول 3 : برآورد پارامترها در مدل اثر تصادفی