مقدمه

لنفوم، نئوپلاسم بدخیم سلول‏های لنفوسیت است که به دو نوع شایع هوچکین و غیرهوچکین تقسیم می‏شود. لنفوم غیرهوچکین طیفی از نئوپلاسم‏های سیستم لنفوئیدی با دامنه‏ای از رفتار نسبتاً آرام تا خیلی مهاجم و کشنده است.⁽¹⁾ برخلاف لنفوم هوچکین که تظاهرات خارج گره‏ای آن نادر است در لنفوم غیرهوچکین نمای خارج گره‏ای نسبتاً شایع بوده و در نواحی خاصی از قبیل معده، روده، ریه، فوق کلیه، بیضه، فضاهای پشت شکم، تیروئید، پوست، سیستم عصبی مرکزی، پستان، بافت‏های چشمی، سینوس‏ها، لوزه و غدد بزاقی به وجود می‏آید.⁽²⁾ وقوع لنفوم به شکل اولیه در حفره دهان نادر بوده و در صورت وقوع کام، لثه، زبان، مخاط گونه، کف دهان و لب‏ها را درگیر می‏کند. لنفوم در حفره دهان 2% همه لنفوم‏های خارج گره‏ای را تشکیل می‏دهد.⁽²⁾ به دلیل تنوع علائم لنفوم در حفره دهان و تشابه برخی از این علائم با عفونت‏های با منشا دندانی (به خصوص وقتی نشانه‏های عفونت نظیر درد، تورم و لقی دندان وجود داشته باشد)، امکان تشخیص اشتباه وجود دارد. این مسئله اهمیت شناسایی علائم و نشانه‏های لنفوم غیرهوچکین در حفره دهان توسط دندانپزشک و مدنظر قرار دادن آن در صورت بروز ضایعات مشابه را نشان می‏دهد. این گزارش به معرفی یک نمونه لنفوم غیرهوچکین اولیه در محلی غیرشایع در حفره دهان می‏پردازد؛ که با تشخیص اشتباه عفونت دندانی، بیمار جهت کشیدن دندان لق عامل آن ارجاع شده بود.

گزارش مورد

آقایی 72 ساله با شکایت از تورم سمت چپ صورت و اصرار به کشیدن دندان لق پره مولر دوم سمت چپ بالا به بخش بیماری‏های دهان و فک و صورت دانشکده دندانپزشکی مشهد مراجعه کرد. وی اظهار داشت این تورم حدود یک سال قبل به دنبال درد دندان به وجود آمده و با تشخیص عفونت دندانی، بیمار تحت درمان با ضددرد و آنتی‏بیوتیک (آموکسی سیلین) قرار گرفته بود که تنها موجب رفع درد او شده بود ولی تورم همچنان باقی مانده و طی یک سال گذشته رشد آهسته‏ای نیز پیدا کرده بود. یک هفته قبل از مراجعه به به این مرکز، دندانپزشک معالج به دلیل تورم سمت چپ صورت درخواست رادیوگرافی پانورامیک و اکلوزال طرفی نموده بود. در گزارش رادیولوژیست با توجه به نمای رادیولوسنت انتهای ریشه دندان پره مولر دوم سمت چپ بالا در نمای پانورامیک و نیز ناحیه رادیولوسنت احاطه شده توسط بافت نرم در باکال دندان مذکور در نمای اکلوزال طرفی چپ، ضایعه آبسه تشخیص داده شده بود. دندانپزشک نیز با توجه به گزارش رادیولوژیست کشیدن دندان مذکور را به بیمار توصیه نموده بود. لذا بیمار جهت کشیدن این دندان به دانشکده دندانپزشکی مراجعه کرده بود. در تاریخچه پزشکی بیمار، سابقه فشارخون کنترل شده و مصرف روزانه 80 میلی گرم آسپرین جهت پیشگیری از بیماری‏های قلبی و عروقی به چشم می‏خورد. در تاریخچه دندانپزشکی، بیمار اغلب دندان‏های خود را به دلیل لقی و درد کشیده بود. در معاینه بالینی خارج دهانی تورمی با قوام لاستیکی به اندازه 3×2 سانتیمتر در گونه سمت چپ صورت وجود داشت (تصویر 1).

در بررسی داخل دهانی یک پاپول به اندازه 5/0×5/0 سانتیمتر با قوام سفت و همرنگ مخاط در گونه سمت چپ و مجاور دندان پره مولر دوم مشاهده می‏شد. در زیر آن تورمی ندولر با سطح صاف و همرنگ مخاط از قدام دندان مذکور تا ناحیه توبروزیته همان سمت به اندازه تقریباً 4×2 سانتیمتر و با حدودی نامشخص وجود داشت که سبب پُری عمق وستیبول شده بود (تصویر 2). تورم مذکور دارای قوامی لاستیکی در قدام و قوامی تقریباً نرم در خلف بود. در کام بیمار هیچگونه تغییر بالینی مشاهده نـشد. (تصویر 3) دندان پره مولر دوم بـراساس تست‏های

به عمل آمده نان وایتال و لقی درجه 3 داشت.

در ارزیابی نمای رادیوگرافی پانورامیک، تحلیل شدید ریج آلوئول سمت چپ به صورت نعلبکی شکل از قدام دندان پره مولر دوم تا خلف ریج آلوئول وجود داشت، همچنین نمای رادیولوسنت در انتهای ریشه دندان پره مولر دوم وجود داشت (تصویر 4). به دلیل تحلیل شدید اطراف دندان پره مولر دوم این دندان نمای معلق پیدا کرده بود. در ارزیابی نمای اکلوزالی طرفی چپ صورت، علائمی از برجستگی استخوانی مشاهده نشد. همچنین یک فضای لوسنت در باکال دندان پره مولر دوم وجود داشت که توسط رادیواپسیته بافت نرم احاطه شده بود. (تصویر 5) در ارزیابی‏های بالینی هیچ گونه لنفادنوپاتی ناحیه ای مشاهده نشد. تشخیص بالینی براساس تاریخچه، سیر رشد یک ساله ضایعه، شکل ندولر، قوام رابری، محل آن، رشد بدون درد و عدم پاسخ به درمان آنتی‏بیوتیکی، توموری با منشاء غده بزاقی و یا مزانشیمی تعیین شد. لذا جهت تشخیص قطعی بیوپسی انسیژنال ازضایعه به عمل آمد.

بررسی هیستوپاتولوژی و ایمونوهیستوشیمی: در ارزیابی هیستوپاتولوژی، ارتشاح و پرولیفراسیون نئوپلاستیک سلول‏های لنفوسیت بدخیم همراه با صفحاتی از سلول‏های گرد تا بیضی با سیتوپلاسم اندک، سلول‏های بزرگ با سیتوپلاسم روشن در برخی مناطق، هسته‏های وزیکوله و پلئومورف به همراه میتوز فراوان و آتیپیسم سلولی مشاهده گردید. (تصویر 6) برای تعیین نوع سلول‏های لنفوسیت بدخیم، ارزیابی ایمونوهیستوشیمی برای تعیین نوع آنتی ژن‏های سطحی انجام گردید . نتیجه این بررسی حاکی از مثبت بودن آنتی ژن سطحیCD 20 و منفی بودن آنتی ژن CD 3 بود که این امر نشان دهنده ارتشاح سلول‏های لنفوسیت بدخیم از نوع سلولB بود. تشخیص نهایی ضایعه براساس ارزیابی هیستوپاتولوژی و ایمونوهیستوشیمی Diffuse large B cell lymphoma گزارش شد.

تصویر 1 : تورم ندولر با قوام لاستیکی درناحیه گونه سمت چپ

تصویر 2 : تورم ندولر با سطح صاف و همرنگ مخاط با قوام لاستیکی در عمق وستیبول سمت چپ و پاپولی با قوام سفت

بر روی آن

تصویر 3 : نمای بالینی کام بیمار

تصویر 4 : تحلیل شدید ریج آلوئول از مزیال دندان پره مولر دوم سمت چپ تا خلف ریج و نمای معلق دندان مذکور در نمای OPG

تصویر 5 : ناحیه رادیولوسنت احاطه شده توسط بافت نرم در باکال دندان پره مولر دوم در نمای اکلوزال طرفی سمت چپ

تصویر 6 : ارتشاح و پرولیفراسیون نئوپلاستیک سلول‏های

لنفوسیت بدخیم

پس از مشخص شدن نوع ضایعه، بیمار جهت انجام درمان مناسب به متخصص انکولوژی معرفی شد.در ارزیابی‏های پزشکی به عمل آمده از بیمار (رادیوگرافی از Chest، CT Scan، MRI و نمونه مغز استخوان) هیچ گونه درگیری در سایر نواحی بدن مشاهده نشد. بیمار پس از کشیدن دندان لق پره مولر دوم سمت چپ تحت درمان با رژیم شیمی‏درمانی CHOP (Cyclophosphamide، Vincristine، Doxorubicin و Prednisone) و سپس 25 جلسه رادیوتراپی قرار گرفت.

ارزیابی‏های پزشکی به عمل آمده از بیمار و نتایج آزمایشات حاکی از بهبودی وی و عدم عود ضایعه تا 2 سال پس از درمان بود.

بحث و نتیجه گیری

تورم با منشا عفونت و نئوپلاسم در ناحیه صورت و حفره دهان شایع است. هرچند تشخیص افتراقی بین این دو با توجه به علائم و سیر کلینیکی ضایعه به راحتی امکان‏پذیر است ولی گاهی همپوشانی علائم مشکلاتی را در تشخیص ایجاد می‏کند.⁽³⁾ هرچند شایع‏ترین علت تورم در حفره دهان آبسه و ضایعات عفونی است ولی باید توجه داشت که یک آبسه از نظر تاریخچه سیر کوتاه‏تری داشته و معمولاً به دنبال درد دندانی به وجود می‏آید و نیز با درمان‏های آنتی بیوتیکی مناسب کوچک‏تر شده یا حتی از بین می‏رود؛ در حالی که ضایعات نئوپلاستیک چنین روندی نداشته و نیز سیر رشدی مداومی دارند. از نظر شکل و قوام نیز یک ضایعه عفونی هرچند تورمی ندولر مشابه ضایعات مزانشیمال ایجاد می‏کند ولی برخلاف آنها دارای قوامی نرم و مواج است. اما گاهی به دلیل عمقی بودن، درگیری چندین فضای صورتی و یا تحت کشش قرار دادن مخاط سطحی می‏تواند در لمس قوامی لاستیکی پیدا کند که در این موارد از لحاظ شکل و قوام ممکن است با یک ضایعه مزانشیمال بافت نرم اشتباه شود.⁽⁴⁾ یکی از این موارد ضایعه لنفوم در حفره دهان می‏باشد که هرچند نادر است ولی به دلیل تنوع علائم و نشانه‏های کلینیکی ممکن است مشکلاتی را در تشخیص ایجاد کند. لنفوم اغلب در آقایان و در سنین میانسالی به بعد دیده می‏شود و تقریباً 5% همه ضایعات بدخیم را تشکیل می‏دهد؛ که از این میان فقط 2 تا 3% آن‏ها در ناحیه سر و گردن رخ می‏دهد.⁽⁴⁾ لنفوم نئوپلاسم بدخیم سلول‏های لنفوسیت است که به دو گروه هوچکین و غیرهوچکین و دو زیرشاخه داخل گره‏ای و خارج گره‏ای تقسیم می‏شود.⁽⁴⁾ لنفوم بعد از کارسینوم سلول سنگفرشی دومین نئوپلاسم شایع در ناحیه سر و گردن است. لنفوم غیرهوچکین ششمین سرطان شایع و ششمین عامل مرگ در مردان و هفتمین عامل مرگ در زنان می‏باشد.⁽⁵⁾ لنفوم در مردان شیوع بالاتری دارد⁽²⁾، و اغلب در سنین میانسالی دیده می‏شود و شیوع آن با افزایش سن بیشتر می‏شود. علت اصلی بروز لنفوم غیرهوچکین نامشخص است، اما عوامل ژنتیکی (موتاسیون یا جابجایی در ژن‏های BCL6 یا BCL2 ) را در بروز آن دخیل می‏دانند.⁽¹⁾ بروز لنفوم غیرهوچکین، در گروهی از بیماری‏های اتوایمیون التهابی نظیر سندرم شوگرن و آرتریت روماتوئید، بیماری سلیاک، وضعیت‏های سرکوب ایمنی و یا مصرف داروهای سرکوبگر ایمنی افزایش می‏یابد. عفونت‏های مزمن باعوامل باکتریایی و ویروسی نظیر کلامیدیا، هلیکوباکترپیلوری، ویروس اپشتین بار، ویروس هرپس انسانی نوع 8 و هپاتیت C نیز در بروز آن نقش دارند.^(2و1) معمولاً تظاهرات دهانی لنفوم غیرهوچکین ثانویه به درگیری گسترده آن در بدن رخ می‏دهد، لذا ضایعات اولیه لنفوم غیرهوچکین در دهان نادر است که این مسئله اهمیت شناخت علائم آن را نشان می‏دهد. بروز لنفوم در دهان (هوچکین و غیرهوچکین) ناشایع بوده و 2% همه لنفوم‏های خارج گره‏ای را تشکیل می‏دهد، که در این بین لنفوم غیرهوچکین ازشیوع بیشتری برخورداراست.⁽¹⁾ لنفوم غیرهوچکین خود از انواع ناهمگونی از لنفوم‏ها نظیر: بورکیت، فولیکولار، Marginal Zone B cell, Mantle و DLBCL (Diffuse large B cell lymphoma) تشکیل شده است. اغلب لنفوم‏ها از سلول‏های B منشا می‏گیرند.⁽¹⁾ شایع‏ترین علت ایجاد لنفوم سلول‏های B، اختلال در فعالیت سلول‏های T می‏باشد، چون سلول‏های  Bتحت نظر سلول‏های T فعالیت می‏کنند و اختلال در سلول T می‏تواند منجر به لنفوم سلولB  شود. برای افتراق لنفوم سلول B از سلول T از آنتی‏ژن‏های سطح سلول‏ها یا CD(Cluster Differentiation) استفاده می‏شود. مشخصه لنفوم سلول B وجود CD 19-20-21-22 و مشخصه لنفوم سلول T وجود CD 2-3-4-5-7-8 مثبت است. لذا در اغلب موارد جهت تشخیص قطعی لنفوم، پس از ارزیابی هیستوپاتولوژی بررسی ایمونوهیستوشیمی نیز ضرورت پیدا می‏کند.⁽⁶⁾

لنفوم (DLBCL) Diffuse large B cell  شایع‏ترین نوع لنفوم غیرهوچکین است. سن متوسط بروز آن 64 سال می‏باشد. نیمی از موارد در مرحله سوم و چهارم بیماری مشخص می‏شوند و بروز علائم B براساس سیستم
Ann Arbor (کاهش وزن بیش از 10% طی 6 ماه اخیر- تب بیش از 38 درجه- تعریق شبانه) در آنها بالا بوده و بقای 5 ساله آنها 46% می‏باشد. شایع‏ترین تظاهر این نوع لنفوم لنفادنوپاتی است. در 50% موارد هنگام تشخیص درگیری خارج لنفاوی وجود دارد که شایع‏ترین محل آن معده و مغز استخوان است. سایر محل‏های درگیری شامل پانکراس، سینوس‏ها و ریه می‏باشد.⁽⁶⁾ برخلاف لنفوم هوچکین که تظاهر خارج گره‏ای در آن نادر است تظاهر خارج گره‏ای در لنفوم غیرهوچکین نسبتاً شایع می‏باشد.⁽²⁾ معده، روده، ریه، کلیه، فوق کلیه، بیضه، فضاهای پشت شکم، تیروئید، پوست، سیستم عصبی مرکزی، پستان، بافت‏های چشمی، سینوس‏ها، لوزه و غدد بزاقی از نواحی شایع درگیر در لنفوم غیرهوچکین هستند.⁽²⁾ تقریباً 48-24% موارد لنفوم‏های غیرهوچکین از نواحی خارج گره‏ای به وجود می‏آیند که از این میان تنها 5-3% از آنها به شکل اولیه در حفره دهان ایجاد می‏شوند.⁽⁷⁾ 92% موارد لنفوم غیرهوچکین در دهان از نوع سلولB  است که از میان آن‏ها لنفوم Diffuse large B cell، 68% موارد را تشکیل می‏دهد.⁽⁷⁾ هرچند اتیولوژی DLBCL شناخته شده نیست ولی ممکن است به صورت اولیه و یا در اثر پیشرفت یک نوع لنفوم کمتر مهاجم نظیر لنفوم فولیکولار یا لنفوم نوع Small lymphocytic به وجود آید. نقص زمینه‏ای، ریسک فاکتور اصلی بروز این نوع لنفوم است. نوع DLBCL در افراد با نقص ایمنی در مقایسه با نوع تک گیر ارتباط بیشتری با ویروس اپشتین بار دارد.⁽⁴⁾ لنفوم غیرهوچکین در اغلب مقالات در مردان دهه سنی 7 و 8 دیده شده است⁽²⁾ که این یافته با بیمار ما که آقایی 72 ساله بود مطابقت داشت. لنفوم غیرهوچکین در دهان اغلب به صورت خارج گره‏ای با قوام نرم تا لاستیکی و بدون هیچ گونه علامتی از قبیل درد و سوزش بروز پیدا می‏کند⁽⁸⁾ در بیمار معرفی شده نیز تورمی بدون درد به شکل ندولر با سطحی صاف و همرنگ مخاط در عمق وستیبول سمت چپ از قدام دندان پره مولر دوم تا ناحیه توبروزیته همان سمت وجود داشت که سبب پری عمق وستیبول شده بود. (تصویر 2) تورم مذکور در لمس حدود مشخصی نداشته و دارای قوامی لاستیکی در قدام و نرم در خلف بود.

اصولاً وقوع لنفوم غیرهوچکین در حفره دهان نادر است و ممکن است بدون همراهی با سایر علائم سیستمیک بیماری و درگیری سایر ارگان‏ها رخ دهد.⁽²⁾ لثه و کام درگیر هستند درحالی که وقوع آن در استخوان فکین و مخاط وستیبول باکال نظیر آنچه در بیمار اخیر رخ داده بود نادر است.⁽⁷⁾ در 66% موارد، ضایعات لنفوم غیرهوچکین دهانی در بافت نرم و 77% این موارد در فک بالا به وجود می‏آید.⁽⁷⁾ درگیری اولیه داخل استخوانی در لنفوم غیرهوچکین نادر است اما در صورت وقوع در فک بالاشایع‏تر است.⁽⁸⁾ لنفوم غیرهوچکین در بافت نرم و سخت اغلب به شکل تورم موضعی رخ می‏دهد.⁽²⁾ درگیری حلقه والدایر از لحاظ شیوع در رتبه دوم بعد از درگیری معده‏ای-روده‏ای قرار دارد.⁽³⁾ حلقه والدایر شایع‏ترین محل درگیری داخل دهانی آن است⁽¹⁾ و نواحی شایع دیگر شامل کام نرم^(4و3و1) سینوس ماگزیلا⁽⁷⁾، لثه⁽⁸⁾، وستیبول⁽⁵⁾ و در موارد نادری کام سخت⁽⁹⁾ و فک پایین⁽⁴⁾ می‏باشد. این ضایعه اغلب سیر سریع چند ماهه دارد. در این بیمار تورمی وسیع با قوامی لاستیکی در عمق وستیبول ولی با سیر رشدی آهسته یک ساله (که در بررسی مقالات و موارد گزارش شده کمتر به آن اشاره شده بود) وجود داشت که سبب تورم بدون درد ناحیه گونه شده و هیچ گونه تظاهر سیستمیک و درگیری سایر ارگان‏ها را ایجاد نکرده بود. لنفوم داخل استخوانی نمای رادیولوسنت با حاشیه نامشخص دارد که مشابه یک ضایعه عفونی است. به همین دلیل رادیولوژیست با توجه به تورم به وجود آمده در عمق وستیبول و نیز نمای لوسنت انتهای ریشه دندان پرمولر و نیز فضای لوسنت در باکال دندان پره مولر دوم یک آبسه را تشخیص داده بود. در حالی که توجه نشده بود که احتمال آبسه در ضایعه‏ای با سیر یک ساله و بدون وجود علائمی از عفونت (درد، قرمزی و گرمی مخاط) و عدم پاسخ به درمان آنتی بیوتیکی رد می‏شود.

شایع‏ترین تظاهر بالینی لنفوم غیرهوچکین در دهان زخمی دردناک غیرترمیم شونده به شکل Crater like است. بیماران مبتلا به لنفوم گاهی شکایت از تورم موضعی یا منتشر دردناک یا بدون درد، زخم، تغییر رنگ مخاط، پاراستزی، آناستزی، لقی دندان و لنفادنوپاتی در نواحی مختلف دارند.⁽³⁾ ولی در بیمار معرفی شده، ضایعه هرچند تورمی منتشر و بدون درد در عمق وستیبول ایجاد کرده بود ولی هیچ گونه درگیری داخل استخوانی وجود نداشت و لقی دندان و نمای معلق آن به دلیل تحلیل لثه و استخوان فک ناشی از مشکل پریودنتال بود. معمولاً لنفوم غیرهوچکین براساس سیستم  Ann Arborبه چهار مرحله تقسیم می‏شود. اغلب موارد لنفوم در مرحله اول تظاهر می‏یابند ولی به دلیل عدم آگاهی پزشک از علائم لنفوم دردهان و نیز به دلیل عدم تشخیص و درمان به موقع، متاسفانه در مراحل پیشرفته شناسایی می‏شوند.⁽⁸⁾ در بیمار اخیر ضایعه دهانی رخ داده خوشبختانه قبل از بروز سایر علائم لنفوم شناسایی شده بود. در ارزیابی‏های پزشکی به عمل آمده از بیمار نیز هیچگونه درگیری سیستمیک و علائم دیگر وجود نداشت. در یک گزارش مورد که توسط Jham و همکاران منتشر شد بیمار تنها تحت یک رژیم شیمی درمانی قرار گرفته‏بود.⁽¹⁰⁾ در مطالعه Bairey نیز بیماران تحت شیمی درمانی با رژیم‏های مختلف قرار گرفته بودند.⁽⁵⁾ در حالی که در بیمار ما علاوه بر شیمی‏درمانی، رادیوتراپی نیز انجام شد. به دنبال این درمان‏ها ضایعه کاملاً بهبود یافته بود و تا 2 سال پیگیری با توجه به بررسی‏ها و معاینات به عمل آمده بیمار سالم بوده و هیچگونه عودی را نشان نداده بود. در حالی که در مطالعه Bairy و همکاران میزان بقای 5 ساله بیماران 39% و زمان بقای متوسط 26 ماه گزارش شده است.⁽⁵⁾ این مسئله، اهـمیت تشخیص صـحیح و ارجاع به موقع و تأثیر آن در پیش‏آگهی این ضایعه بدخیم را نشان می‏دهد.

تشکر و قدردانی

بـدین وسیله از زحـمات آقایان دکتر غـیاثی و دکتر غفارزادگان که در امر تشخیص پاتولوژی و ایمنوهیستوشیمی ما را یاری نمودند کمال تشکر را داریم.