مقدمه

اپی لپسی(صرع)^[1] یک اختلال مزمن است یا گروهی از اختلالات مزمن را در بر می گیرد که در آن تشنج ها به صورت unprovoked and unpredicted عود می کنند (1).

در مطالعات اپیدمیولوژیک در ایالات متحده آمریکا مبتلایان به صرع حدود 2 میلیون نفر می باشند و پیش بینی می شود حدود 44 مورد در هر 100000 نفر در سال مبتلا به صرع تشخیص داده شده،که حدود 1% در ایالات متحده با سن حدود 20 سال مبتلا به صرع می باشند . بیش از دو سوم صرع ها مربوط به دوران کودکی بوده و مجددا شیوع صرع در افراد 60 ساله و بالاتر افزایش می یابد.

صرع به صورت یک سری تشنج های بی دلیل تکرار شونده تعریف می شود.

استفاده از داروهای ضد صرع از مهمترین جنبه های درمان است. در حدود 70% از تمام بیماران مبتلا به صرع، تشنج کاملا یا تقریبا با دارو کنترل شده و در20 تا 25%، تعداد و شدت حملات به میزان قابل توجهی کاهش می یابد.

فنی توئین، کاربامازپین،سدیم والپروات از داروهای ضد صرع هستند و در درمان تشنج ژنرالیزه و پارشیلکم وبیش موثر می باشند . لاموتریژین به عنوان یک جایگزین محبوب برای تشنج پارشیل باعملکرد متفاوت نسبت به سه داروی اول در حال ظهور است (2).

داروهای خط اول درمان صرع پارشیل ، کاربامازپین ، فنی توئین و والپروات هستند و معمولا موثر می باشند . به هر حال در درمان بخش قابل توجهی از بیماران به دلیل عوارض ناخواسته دارویی سه داروی فوق، محدودیت ایجاد می شود، سلامت و اثر بخش بودن این داروها هم در درمان کمکی و هم به صورت مونوتراپی نشان داده شده است. کارآزمایی های شاهد دار تک درمانی هم در تشنج های تونیک کلونیک ژنرالیزه و هم تشنج های پارشیل نشان داده است که لاموتریژین همانند کاربامازپین موثر می باشد و همچنین بهتر از آن تحمل شده و عوارض نا خواسته کمتری دارد. در درمان بیماران تازه تشخیص داده شده مهم است که از درمان موثر و قابل تحمل برای بیمار استفاده شود (3).

داروی لاموتریژین یک ترکیب تیرازین است که به صورت شیمیایی با هیچ داروی ضد تشنجی مرتبط نمی باشد. داروی لاموتریژین برای شروع تشنج های پارشیل و تونیک کلونیک ژنرالیزه ثانویه و تشنج های ژنرالیزه اولیه ( مثل ابسنس و تشنج اولیه تونیک کلونیک ژنرالیزه ) و تشنج های ابسنس آتیپیک ، تشنج های تونیک/ آتونیک ، سندرم لنوکس گشتات موثر می باشد (4).

داروی لوتیراستام مشتق از پیراستام است که در مارچ ۲۰۰۷ توسط FDA به عنوان درمان کمکی و اضافه به درمان برای تشنج های تونیک کلونیک ژنرالیزه اولیه دربزرگسالان و کودکان و اطفال بالای ۶ سال مورد تایید قرار گرفت ودر سایر بررسی ها بر تشنج های میوکلونیک جوانان مقاوم و همچنین در بیماران با صرع مقاوم پارشیل نیز موثر بوده است و همچنین این دارو عوارض بالینی و تداخلات دارویی کمتری نسبت به سایر داروهای خط اول دارد .(4)

داروی والپروات یکی از مهمترین داروهای آنتی اپی لپتیک در سراسر جهان است. والپروات داروی انتخابی برای اپی لپسی های ژنرالیزه اولیه و همچنین برای تشنج های پارشیل نیز تایید شده است و نشان داده شده که به اندازه داروهای خط اول (فنی توئین و..) موثر است. والپروات یک آنتی اپی لپتیک قوی بوده و در رنج وسیعی از تشنج ها موثر است و داروی انتخابی در اپی لپسی های ایدیوپاتیک ژنرالیزه می باشد. پروفایل عوارض جانبی والپروات بسیار گسترده است و به این دلیل در آینده توسط سایر آنتی اپی لپتیک ها ی جدید جایگزین خواهد شد (4).

با توجه به اینکه در اکثر تشنجات نیاز به درمان دارویی وجود دارد و اکثر تشنج ها با یک دارو کنترل نمی شوند و با توجه به طولانی بودن مدت زمان درمان با داروهای آنتی اپی لپتیک و لزوم کنترل آنها و با توجه به اینکه هر چه تعداد داروی مورد استفاده کمتر باشد برای بیمار بهتر است پس در انتخاب داروی کمکی برای کنترل تشنج های مقاوم به درمان بهتر است از دارویی استفاده شود که هم موثر و هم عوارض کمتر و هم تحمل پذیری بهتری داشته باشد.

داروی لاموتریژین یک داروی بسیار موثر بوده و اثرات درمانی آن به صورت اضافه درمانی نیز تایید شده ولی عوارض ایدیو-سنکراتیک مخصوص به خود داشته و تداخلات دارویی با سایر داروها دارد و باید با احتیاط داده شود. داروی والپروات نیز جز قویترین داروهای ضد تشنج بوده و اثر آن ثابت شده است ولی عوارض جانبی فراوانی دارد ، داروی لوتیراستام یک داروی بسیار موثر در موارد اضافه به درمان بوده و عوارض شناخته شده کمی دارد و همچنین تداخلات دارویی بسیار کمی برای آن ذکر شده است با توجه به این موارد در این مقاله اثرات درمانی و تحمل پذیری و تداخلات دارویی این دارو ها در موارد درمان کمکی (اضافه به درمان اصلی) با هم مقایسه شده تا بتوان از دارویی با عوارض کمتر و بهتر برای بیماران استفاده کرد.

روش کار

مطالعه حاضر یک مطالعه کوهرت است. در این مطالعه 200 بیمار بین 14 تا 75 ساله مبتلا به صرع که تحت درمان با داروی لاموتریژین بوده و علی رغم سطح سرمی مناسب داروی لاموتریژین همچنان تشنجات آنها کنترل نشده است، با استفاده از نمونه گیری مبتنی بر هدف وارد مطالعه شدند.

ابتدا در خصوص طرح توضیح داده شد و پس از تکمیل فرم رضایت آگاهانه توسط بیماران و قبل از شروع مطالعه وضعیت سلول های خونی(CBC-diff) و عملکرد کبدی(LFT) و عملکرد کلیوی(BUN و Cr) بررسی و آزمایش شد و پس از حصول اطمینان از سلامت آزمایشات بیماران به صورت تصادفی به دو گروه تقسیم شدند. قابل ذکر است که بیماران با مشکلاتی مانند سابقه بیماری روانی شدید، هپاتیک حاد یا مزمن، مشکلات واضح قلبی، مشکلات خونی و مصرف مواد یا الکل و بیمارانی که عوارض دارویی را در عرض چهار هفته اول شروع مطالعه داشتند از مطالعه خارج شدند.

 در گروه اول داروی لوتیراستام با برند Levebel که به صورت رایگان در قرص های 500 میلی گرمی در اختیار پزشک معالج قرار گرفته بود، را به داروی لاموتریژین اضافه کرده و در گروه دوم داروی والپروات سدیم را به لاموتریژین اضافه شد. قبل از شروع درمان بیماران تحت بررسی با نوار مغز(EEG) قرار گرفته و سپس داروی دوم اضافه می گردد. لازم به ذکر است که هر دو دارو برای تشنجات مورد نظر تایید FDA داشته و جز درمان های رایج می

باشند. بر اساس پروتکل های FDA و TEXTBOOK های معتبر دوز داروها به صورت زیر افزایش یافت:

داروی لوتیراستام با دوز ۵۰۰ میلی گرم ۲ بار در روز شروع و با میزان ۵۰۰ تا ۱۰۰۰ میلی گرم در هر هفته افزایش دوز داده شد تا به کنترل تشنج منجر گردد و اگر نیاز به افزایش دوز آهسته داشت با میزان ۲۵۰ میلی گرم در روز شروع و در هر هفته ۵۰۰ میلی افزایش دوز داده شد و تا ۳۰۰۰ میلی گرم دوز افزایش یافت. داروی والپروات سدیم را با دوز mg/kg/day ۱۰ تا ۱۵ در ۲ دوز منقسم شروع شده و یک هفته ( ۷ روز ) بعد mg/kg/day ۵ تا ۱۰ اضافه شد و می توان دوز دارو را حداکثر تا mg/kg/day ۶۰ در طی هفته های متوالی تا کنترل تشنجات افزایش داد. سپس این داروها تا زمانی که بیمار فاقد تشنج شود و یا به حداکثر دوز مجاز برسد ادامه یافت. در انتهای هفته ۶ درمان، سطح خونی دارو ها بررسی و چک شد.

از هفته 6 درمان بیماران را به مدت 6 هفته تحت نظر داشته و شرایط تشنج آنها از نظر تعداد حملات در ماه و متوسط طول مدت زمان حملات و وجود ویا عدم وجود فاز POSTICTAL قبل و بعد از درمان و همچنین فانکشن بیمار قبل وبعد از درمان جدید و تغییرات EEG و عوارض دارویی و سطح سرمی دارو ها بررسی شدند و نتایج در فرم های از قبل تهیه شده، ثبت گردید.

در هفته 6 درمان و یا هر زمان از طول طرح که بیمار دچار عوارض جانبی به خصوص در مصرف داروی والپروات، مثل : بی اشتهایی، ضعف، ادم صورت ، زردی ، استفراغ ، Malase و یا هر علامت که شک به اختلال کبدی ایجاد می کرد، می شد مجددا در یک نوبت از نظرLFT و CBC مورد بررسی قرار می گرفت و در صورت ایجاد اختلال داروی بیمار قطع شده و بیمار از طرح خارج شده و درمان دیگری برای وی در نظر گرفته می شد.

اطلاعات به دست آمده پس از کد گذاری با استفاده از نرم افزار SPSS تجزیه و تحلیل شد که جهت بررسی فرضیه ها از آزمون های کای اسکویر و تی تست مستقل استفاده شد.

مطالعه حاضر مورد تایید کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی مشهد می باشد.

نتایج

در این مطالعه 200 بیمار مبتلا به تشنج کنترل نشده با وجود سطح خونی مناسب داروی لاموترپژین وارد مطالعه شدند که در دو گروه با درمان اضافی لوتیراستام و والپروات قرار گرفتند.

بیماران گروه با درمان اضافی لووتیراستام 53% خانم و 47% آقا با میانگین سنی 92/6±41/29 بودند و بیماران گروه با درمان اضافی والپروات را 58% خانم و 42% را مردان با میانگین سنی 31/7±14/30 تشکیل می دادند.

نتایج آزمون کای اسکویر جهت مقایسه همگن بودن بیماران از نظر جنسی در دو گروه اختلاف معناداری را نشان نداد. (56/0p=) و هم چنین نتایج آزمون تی تست مستقل نیز اختلاف معناداری را در سن بیماران دو گروه نشان نداد (76/0p=).

با توجه به جدول شماره1 اختلاف معناداری بین دو گروه در خط پایه از نظر تعداد تشنجات بیماران در ماه، مدت زمان طول کشیده در هر تشنج، نوع تشجات (پارشیل یا ژنرالیزه)، میانگین زمان تشخیص اولیه تشنج، اختلال عملکرد روزانه، وجود یا عدم وجود فاز post-ictal، اختلال در نوار مغزی، میزان داروی لاموتریژین و عوارض آن قبل از شروع درمان میزان تعداد حملات نیز در دو گروه اختلاف معناداری را نشان نداد.

در پایان دوازده هفته دو گروه از نظر تعداد تشنجات مورد بررسی قرار گرفتند که نتایج نشان داد گروه لووتیراستام تعداد تشنجات در ماه 75/2±99/1 و در گروه والپروات 51/2±42/1 بوده که نسبت به قبل از درمان در دو گروه کاهش تعداد تشنجات را داشته اما اختلاف معناداری در دو گروه دیده نشد. (38/0p=)

میزان تعداد حملات نیز در دو گروه بعد از درمان اختلاف معناداری را نشان نداد. (06/0p=) مدت زمان طول کشیده برای هر تشنج در دو گروه و پس از درمان کاهش یافته اما در بین دو گروه اختلاف معناداری نداشته است. (87/0p=)

در بررسی نوار مغزی بیماران پس از درمان (57/0p=) و کاهش فاز post-ictal (067/0p=) در دو گروه اختلاف معناداری مشاهده نشد.

اختلال عملکرد بیماران در دو گروه نیز اختلاف معناداری را بعد از درمان نشان نداد. (27/0p=).

از نظر عوارض دارویی در گروه والپروات افزایش وزن (002/0p=)، ریزش مو (p=0.007)، dizziness(001/0p=)، بروز تهوع (001/0p=)، خواب آلودگی (001/0p=) و سردرد (001/0p=) بیشتر از گروه لووتیراستام بود و اختلاف معناداری بین دو گروه دیده شد. در حالیکه از نظر بروز عارضه ترمور (49/0p=)، بیخوابی (999/0p=)و hypersensivity (24/0p=) اختلاف معنادری بین دو گروه مشاهده نشد.

از نظرات تغییرات در فاکتورهای CBC و آنزیمهای کبدی اختلاف معناداری بین دو گروه مشاهده نشد (121/0p=) ولی تغییرات آنزیم کبدی در 4 مورد از بیماران گروه والپروات دیده شد که درمان برا آنها قطع شد و آنزیمها به حالت طبیعی برگشت

بحث

همانطور که می دانیم داروی والپروات بعنوان مهمترین داروهای ضد تشنج تا 1990 شناخته شده بودند تا زمانی که داروهای ضد تشنج جدید با اثر خوب و عوارض جانبی کمتر و تحمل بهتر و بدون نیاز به مانیتورینگ سطح خونی کشف و پیدا شدند (5). اگر چه سالهاست از داروی والپروات برای کنترل تشنج استفاده می شود. اما مطالعات وسیع برای تشخیص عوارض جانبی آن صورت نگرفته است. فقط مطالعاتی در مورد عوارض وابسته به دوز دارو در دسترس است، از جمله می توان به مطالعه ای اشاره کرد که بر پایه آزمایشات کلینیکی عوارض وابسته به دوز دارو شامل: تهوع، استفراغ، ترمور، خواب آلودگی و گیجی و افزایش دانسته است که این عوارض در راستای نتایج حاصل از مطالعه حاضر می باشد (6). این در حالی است که در مورد داروی مقایسه شده در این مطالعه یعنی لووتیراستام مطالعه ای انجام شده است که عوارض آن را خواب آلودگی، ضعف و سرگیجه اعلام کرده است (7). مطالعه ای دیگر عوارض جانبی از جمله سردرد، تشنج، خواب آلودگی، ضعف، سرگیجه، درد و سندرم شبیه سرماخوردگی را در بیش از 10% بیماران گزارش کرده است، در صورتی که در مطالعه حاضر عوارض جانبی در گروه استفاده کننده از داروی لووتیراستام بروز نکرده است که شاید ناشی از حجم نمونه کم مطالعه باشد و یا اینکه باید بیماران در دوره بیشتری پس از مصرف دارو پیگیری شوند (8).

در مطالعه حاضر نتایج نشان داد که هر دو داروی والپروات و لووتیراستام در کاهش تشنجات مقاوم به منوتراپی با لاموتریژین موثر بوده است. در راستای این مطلب می توان به

مطالعه ویو^[2] اشاره کرد که وی نیز نشان داده که میزان تشنجات با استفاده از داروی لووتیراستام کاهش می یابد (9). و در مطالعه کاتالدی^[3] نیز بیان شده که درمان کمکی با لووتیراستام

به خوبی در بیماران تحمل می شود و نتایج موثری در کنترل تشنجات در 16 تا 24 هفته از درمان در سندرم های اپی لپسی

کنترل نشده آیدیوپاتیک ژنرالیزه بزرگسالی داشته و از اثر درمانی لووتیراستام بعنوان یک دارو با عملکرد در طیف گسترده ای از تشنجات پشتیبانی می کند (10).

در مطالعه دیگری که در سال 2013 انجام گرفته نشان داده شده است که داروی لووتیراستام بعنوان درمان اضافه شده نسبت به سایر داروهای آنتی اپی لپتیک یک انتخاب درمانی اثربخش و مفید در بیماران با تشنجهای پارشیال مقاوم بوده است و عوارض جانبی هم نداشته است (7).

در مطالعه حاضر دیده شد که میزان کاهش تغییرات نوار مغز در گروه لووتیراستام بیشتر از گروه والپروات می باشد که این مسئله در مطالعه ای که در سال 2006 انجام گرفته است تایید شده که بیمارانی که دچار تشنج میوکلونیک جوانان مقاوم به درمان به داروی والپروات و لاموتریژین بودند با داروی لووتیراستام بدون تشنج شدند (11).

نتیجه گیری

با توجه به نتایج مطالعه حاضر هر دو دارو در کاهش فرکانس وشدت تشنج موثر بودند و استفاده از هر دو دارو را می توان برای بیماران توصیه نمود. هر چند که عوارض داروی لووتیراستام نسبت به داروی والپروات کمتر بود اما برای توصیه آن به جای والپروات باید در حجم نمونه بالاتر و با زمان پیگیری بیشتر مطالعه انجام پذیرد.