مقدمه

متفورمین اساس درمان دیابت تیپ2 و بیشترین دارو تجویزی در این بیماری است (2،1). متفورمین در مقایسه با دیگر داروهای ضد دیابت کنترل بهتری روی HbA1C و قند خون ناشتا دارد.از طرفی این دارو می تواند مورتالیتی و موربیتی ناشی از بیماریهای قلبی  این بیماران را بهبود بخشد (4،3). کنترل قند خون نقش مهمی در جلوگیری از مرگ و میر بیماران دیابتی دارد  و این امر نقش مهم متفورمین را در درمان دیابت مشخص تر می کند (5).

امروزه گزارشاتی  دال بر همراهی کمبود ویتامین ب12 با مصرف متفورمین صورت گرفته است ، البته مکانیسم این کاهش کاملا مشخص نیست (6-9).هرچند شواهدی در کمبود ویتامین ب12 با مصرف کوتاه و بلند مدت متفورمین به دست آمده است (11،10،6). کمبود ویتامین ب12به خاطر مشکلات کلینیکی قابل جلوگیری و درمان، مسئله مهمی است.

در این مطالعه به بررسی ارتباط کمبود ویتامین ب12 با مصرف متفورمین در بیماران دیابتی تیپ2 ایرانی پرداخته می شود.

روش کار

در این مطالعه توصیفی مقطعی تعداد   90 بیمار دیابتی تیپ 2 که  محدوده سنی40 - 60سال دارند مورد بررسی سطح سرمی ویتامین ب 12 قرار گرفتند. افراد مورد مطالعه از بیماران دیابتیکی که جهت کنترل  دیابت به درمانگاه غدد بیمارستان قائم مراجعه میکردند ودارای معیارهای ورود به مطالعه بودند،انتخاب شدند وپس از کسب رضایت نامه از بیماران شرح حالگیری ،بخصوص در زمنیه دوز ومدت زمان مصرف متفورمین ودیگر داروهای مصرفی انجام شد.سپس اطلاعات مورد نظر در پرسشنامه واردشدوبیماران جهت انجام آزمایشات به آزمایشگاه فرستاده شدند. آزمایشات شامل CBC ,FBS ,HbA1C , و سطح سرمی ویتامین ب 12  بودند. دراین پژوهش ویتامین ب12 به روش  Elisa و با کیت Vit b12 Monobindانجام گرفت . نتایج بر اساس میزان ویتامین ب12به دوگروه نرمال یا  کمبود ویتامین ب12 تقسیم شدند.سطح سرمی ویتامین ب12 کمتر از  pg/ml 200 به عنوان کمبود ویتامین ب12ومقادیر pg/ml 200تا835 نرمال تلقی شد وسپس آنالیزآماری روی هردو گروه انجام گرفت. همچنین کل بیماران به افراد مصرف کننده مت فورمین و بیمارانی بدون مصرف مت فورمین تقسیم شدند و پارامتر های آزمایشگاهی بین این دو گروه با هم مقایسه گردیند.

تجریه آماری توسط نرم افزارspss انجام گرفت و ویژگی های بیماران بر حسب اهداف توسط روش های آمارتوصیفی شامل شاخص مرکزی ،پراکندگی وتوزیع فراوانی ارائه گردید.سپس برای مقایسه متغییرهای کمی با توزیع طبیعی بین دو گروه از T test وبرای مقایسه متغییرهای کمی با توزیع غیر طبیعی از آزمون غیر پارامتریک معادل من ویتنی استفاده شد .برای مقایسه متغییرهای کیفی از آزمون کای دو استفاده شد و در تمامی محاسبات 05/0p< برای سطح معنی داردر نظر گرفته شد. این تحقیق توسط کمیته اخلاق معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مشهد تصویب گردیده است.

نتایج

 در این مطالعه 90 بیمار دیابتی بررسی شدند.که از این میان 60 نفر زن (6/66%) و 30 نفر(3/33%)مردبودند. مشخصات ابتدایی بیماران در جدول 1 ثبت شده است.

دراین میان 76 بیمار مصرف متفورمین و14 بیماربدون مصرف متفورمین بودند.بیشترین مدت زمان مصرف متفورمین 17 سال و

میانگین مدت مصرف 57/4 ± 95/4سال بود. تمام پارامتر ها بین دو گروه مصرف کننده مت فورمین و غیر مصرف کننده با هم مقایسه شدند که نتایج آن در جدول 2 آمده است. همانطور که از نتایج جدول 2 مشخص است تفاوت معنی داری بین سطح ویتامین ب 12 در بین بیماران با و بدون مصرف مت فورمین وجود نداشت. طبق معیار  آزمایشگاه مقدار طبیعی ویتامین ب12  200 تا 835 (pg/mL) بود. ومقادیر کمتراز 200 (pg/mL) به عنوان کمبود در نظر گرفته شد. بر این اساس بیماران به دو گروه دارای کمبود ویتامین ب12 و طبیعی تقسیم شدند. در کل 3/73% از بیماران دچار کمبود ویتامین ب 12 بودند. رابطه ی معنی داری بین مصرف مت فورمین و کمبود ویتامین ب 12 دیده نشد. همچنین تفاوتی بین دو گروه در میزان  MCVدیده نشد. سایر پارامتر ها نیز بین بیمارانی با و بدون کمبود ویتامین ب 12 مقایسه شدند که نتایج آن در جدول 3 نشان داده شده است.

بحث

هدف از این پژوهش بررسی سطح سرمی ویتامین ب 12 در بیماران دیابتی تیپ 2 و ارتباط آن بادوز و مدت زمان مصرف متفورمین است.

در پژوهشهای که در ایران بر افراد سالم انجام گردیده مشخص شده است که جمعیت قابل ملاحظه ای از جامعه سالم ایرانی دارای کمبود ویتامین ب12 هستند.پژوهشی در شیراز بر984 فرد سالم انجام شد،میانگین سطح سرمی ویتامین ب12 pg/mL 6/265  برآورد شد وحدود8 /25% از افراد کمبود سرمی ویتامین ب12 داشتند (12). درمطالعه ما 3/73% بیماران دیابتی دچار کمبودسطح سرمی ویتامینB12  بودند. این میزان بسیار بیشتر از موارد گزارش شده قبلی می باشد. شاید علت برای این مسئله تفاوتهای عادات غذایی- تفاوتهایی در میزان شیوع اختلالات گوارشی و مصرف مکمل های غذایی باشد. در مطالعه دیگری که بر 1224 فرد سالم در تهران انجام گرفت کمبود ویتامین ب12 در مردان 3/26% و در خانم ها 2/27% گزارش شد (13). مطالعاتی مبنی بر کاهش سطح ویتامین ب 12 به دنبال مصرف مت فورمین وجود دارد. پژوهشی در شهر اردبیل بین سالهای 1382-1383 بر 172بیمار دیابتی انجام گرفت که درآن میانگین ویتامین B12 در بیماران تحت درمان با متفورمین 54/324± 6/528 پیکوگرم در میلی لیتر و در بیماران بدون دریافت متفورمین 16/32 ± 516 پیکوگرم در میلی لیتر بود که از نظر محاسبات آماری تفاوت معنی داری بین این دو گروه نبود  . همچنین همبستگی معنی داری بین سن، طول دوره بیماری، شاخص توده بدن با سطح ویتامین ب12 وجود نداشت (14). این یافته مشابه با مطالعه حاضر بود. در این مطالعه نیز تفاوت معنی داری بین دو گروه مورد مطالعه،با دوزاژ مصرفی متفورمین(801/0p=) و مدت زمان مصرف متفورمین(637/0p=) و میزان MCV ( 315/0p=) مشاهده نشد.در مطالعه نرو[1] و همکاران، 9/6% از بیماران دیابتی که تحت درمان با متفورمین بودند،سطح سرمی ویتامین   vitb12 کمتر از  125 pmol/L ودر حدود 8/36% این  بیماران سطح سرمی ویتامین vitb12 در حدود 25-250 pmol/L داشتند (15).در مطالعه دیگری که توسط رمرو[2] و همکارانش انجام شد بیماران به طور میانگین 5/43 ماه تحت مصرف متفورمین بودند  و میانگین دوزاژ متفورمین مصرفی mg/day   1779 بو،در این میان6/8%  درصد این بیماران کمبود ویتامین ب 12 داشتند . در این مطالعه بر خلاف مطالعه ما کمبود ویتامین ب 12 در گروه مصرف کننده مت فورمین بطور معنی داری بیشتر از گروه غیر مصرف کننده مت فورمین بود (16). ولی مشابه با مطالعه ی ما در این مطالعه نیز بین دوز مصرفی و دیوریشن مصرف مت فورمین با کمبود ویتامین ب 12 رابطه ی معنی داری پیدا نشد. گرچه درصد کاهش ویتامین ب 12 در گروه مورد مطالعه ی ما بسیار بیشتر بود. یک مطالعه چند مرکزی تصادفی با استفاده از پلاسبو در هلند بر 390 بیمار دیابتی نوع دو که تحت درمان با انسولین بودند انجام شد. بیماران به دو دسته تصادفی تقسیم شدند. یک گروه تحت درمان با مت فورمین 850 میلی گرم سه بار در روز قرار گرفتند و گروه دیگر پلاسبو  به مدت متوسط 3/4 سال دریافت کردند. درصد تغییر در میزان ویتامین ب 12 – سطح فولات و هموسیستئین در ماههای 4- 17- 30 -43 و 52 مطالعه تحت بررسی قرار گرفت. در مقایسه با گروه مصرف کننده پلاسبو بیمارانی که متفورمین مصرف می کردند با یک متوسط کاهش 19% بیشتر در سطح ویتامین ب 12  و کاهش 5% بیشتر در سطح فولات همراه بودند . همچنین سطح هموسیستئین در گروه مصرف کننده مت فورمین به میزان 5% بیشتر از گروه تحت درمان پلاسبو بود. ریسک مطلق کاهش ویتامین ب 12 در گروه مصرف کننده مت فورمین 2/7% بیشتر از گروه تحت پلاسبو بود (17) . نتایج این مطالعه نیز بر خلاف مطالعه ی ما بود.

در پژوهشی مقطعی در تایلند که در 152 بیمار دیابتی نوع دو   انجام شد سطح ویتامین ب 12- هموسیستئین و فولات در 88 بیمار مصرف کننده مت فورمین با 66 بیمار غیر مصرف کننده مت فورمین با هم مقایسه شدند. سطح ویتامین ب 12در گروه مصرف کننده متفورمین(2/192±318  pg/mL) نسیت به گروهی که مصرف متفورمین نداشتند(7/300±3/434  pg/mL) کاهش معنی داری داشت(18). سطح فولات تفاوت معنی داری نداشت. سطح هموسیستیئن رابطه ی معنی داری با دوز و دیوریشن مصرف مت فورمین داشت. در پژوهش ما میانگین دوزمتفورمین 89/876 میلی گرم  در بیماران با کمبود ویتامین B12 و میانگین دوزمتفورمین 75/843 mg دربیماران با ویتامین B12 نرمال بود که از نظرآماری معنی دار نبود.

در مطالعه رینستاتلر[3] بر 1621 بیمار دیابتی تیپ2 و 6867 غیر دیابتی انجام شد.کمبود ویتامین ب 12(کمتر از 148 pmol/L)   8/5% در بیماران دیابتی مصرف کننده متفورمین و 4/2% در بیماران دیابتی بدون مصرف متفورمین و 3/3% در بیماران غیر دیابتی گزارش شد(19).  در مطالعه ی ما درصد کمبود ویتامین ب 12 در کل بیماران بیشتر بود.

از محدودیت های این مطالعه ماهیت مقطعی بودن آن است که شاید منجر به نفاوت حاضر در نتایج با سایر مطالعات شده باشد. از دیگر محدودیت های این مطالعه حجم نمونه کم در گروه بیماران دیابتی که تحت درمان مت فورمین نبودند می باشد که این امر به علت فراگیری مصرف متفورمین در درمان دیابت و از طرفی حذف بیمارانی با درگیری کلیوی و سایر اختلالاتی که منع مصرف متفورمین داشت از این مطالعه بود. پیشنهاد می شود مطالعات مورد شاهدی با حجم نمونه مناسب در این راستا انجام گردد.

نتیجه گیری

در این مطالعه کمبود ویتامین ب 12در بیماران دیابتی شایع بود ولی ارتباطی با مصرف متفورمین ومدت زمان ومقدار آن نداشت.لذا پیشنهاد می شود مطالعات وسیع تری در بیماران دیابتی ایرانی انجام شود.