مساوی 4/2% و میزان ابتلا به هر کدام از بدخیمی های کندروسارکوم، لنفوم سیستم عصبی مرکزی و تومور مغزی برابر 8/0% بود. در کل اکثر بیماران شرکت کننده مبتلا به ALLبودند که اکثر بیماران مبتلا به موکوزیت دهانی را تشکیل می دادند. بیماران مبتلا به ALL، در سه ماهه اول ریسک بالاتری در ایجاد موکوزیت دهانی نسبت به مبتلایان به تومورهای توپر داشتند اما این نتایج در سه ماهه دوم دیده نشد. به طوری که موکوزیت دهانی در 3 ماهه ی اول،  در 7/77% بیماران ALL، 6/20% از بیماران رابدومیوسارکوم، 36% ازبیماران نوروبلاستوم و 3/22% از بیماران استئوسارکوم مشاهده شد. در 3 ماهه ی دوم به طور مشخصی نرخ بروز و شدت موکوزیت افزایش یافت؛ به طوری که در 3 ماهه ی دوم، 2/89% بیماران ALL و 100% بیماران رابدومیوسارکوم، نوروبلاستوم و استئوسارکوم به موکوزیت دهانی مبتلا شده بودند.

جدول شماره 3 وضعیت اندکس پلاک و ارتباط آن با شدت موکوزیت را نشان می دهد. بر اساس یافته های این جدول  بین این دو متغیر در سه ماهه اول درمان (002/0=p) و دوم (011/0=p) ارتباط معنی داری وجود دارد. شدت موکوزیت در افراد با اندکس پلاک مطلوب در سه ماهه دوم نسبت به سه ماهه اول افزایش معنی داری داشت (001/0>p).  همچنین شدت موکوزیت در افراد با اندکس پلاک ضعیف در سه ماهه دوم نسبت به سه ماهه اول افزایش معنی داری داشت (004/0=p).

بررسی فراوانی رژیم دارویی مورد استفاده نشان داد که 102 نفر از

بیماران از وینکریستین استفاده کردند. همچنین ، 42، 45، 38 و 34 نفر به ترتیب از از رژیم درمانیLAsparaginase  [22]Amp Peg، سیتارابین[23]، متوتروکسات[24] و سیکلوفسفامید[25] استفاده کردند. در جدول شماره 4 ارتباط میان شدت موکوزیت بر حسب زمان ارزیابی و رژیم درمانی نشان داده شده است. بر اساس نتایج به دست آمده از جدول شماره 4، بین داروی وینکریستین و شدت موکوزیت در سه ماهه اول (987/0=p) و سه ماهه دوم درمان (124/0=p) ارتباط معنی داری وجود ندارد. همچنین در افراد بدون رژیم درمانی وینکریستین (034/0>p) و افراد دارای رژیم درمانی وینکریستین (001/0>p) شدت موکوزیت در سه ماهه دوم نسبت به سه ماهه اول افزایش معنی داری داشت.  در کل شدت موکوزیت با رژیم درمانی وینکریستین ارتباط معنی داری نداشت (638/0=p).

بین رژیم درمانی Amp Peg LAsparaginase و شدت موکوزیت در سه ماهه اول (178/0=p) و سه ماهه دوم (478/0=p) ارتباط معنی داری وجود نداشت. در افراد با و بدون رژیم درمانی Amp Peg LAsparaginase شدت موکوزیت در سه ماهه دوم نسبت به سه ماهه اول افزایش معنی داری داشت (001/0>p).  در کل ، با توجه به نتایج آزمون یو مان ویتنی تغییرات شدت موکوزیت با رژیم درمانی Amp Peg LAsparaginase ارتباط معنی داری نداشت (096/0=p).

بررسی رژیم درمانی سیتارابین در ارزیابی سه ماهه اول و دوم نشان داد که  میان رژیم  دارویی سیتارابین و شدت موکوزیت در سه ماهه اول ارتباط معنی داری وجود ندارد. (367/0=p). با این حال میان رژیم درمانی سیتارابین و شدت موکوزیت در سه ماهه دوم ارتباط معنی داری وجود داشت (023/0=p). همچنین ارزیابی افراد با و بدون رژیم درمانی سیتارابین نشان داد که شدت موکوزیت در سه ماهه دوم نسبت به سه ماهه اول افزایش معنی داری داشت (001/0>p). در کل تغییرات شدت موکوزیت با رژیم درمانی  سیتارابین ارتباط معنی داری داشت (007/0=p).

 بررسی ارتباط میان مصرف رژیم درمانی متوتروکسات و شدت موکوزیت در سه ماهه اول (156/0=p) و دوم (821/0=p) نشان داد که این دو متغیر ارتباط معنی داری با هم نداشتند. شدت موکوزیت در افراد با و بدون رژیم درمانی متوتروکسات در سه ماهه دوم نسبت به سه ماهه اول افزایش معنی داری را نشان داد. (001/0>p). در کل تغییرات شدت موکوزیت با رژیم درمانی  متوتروکسات معنی داری نداشت (142/0=p).

بررسی ارتباط میان مصرف رژیم درمانی سیکلوفسفامید و شدت موکوزیت نشان داد که میان این دو متغیر در سه ماهه اول (528/0=p) و دوم (164/0=p) تفاوتی وجود  ندارد. با توجه به نتایج آزمون ویلکاکسن شدت موکوزیت در افراد با (007/0=p) و بدون (001/0>p) رژیم درمانی سیکلوفسفامید در سه ماهه دوم نسبت به سه ماهه اول افزایش معنی دار داشت.  در کل تغییرات شدت موکوزیت با رژیم درمانی سیکلوفسفامید ارتباط معنی دار داشت (046/0=p).

بحث

بر اساس مطالعه حاضر میانگین سن بیماران بدون موکوزیت در 3 ماهه ی اول به طور معنی داری بیشتر از بیماران دچار موکوزیت کم و متوسط بود. این نتایج در بررسی بیماران در سه ماهه دوم نیز تایید شد. اما ارتباطی میان شدت موکوزیت دهانی و جنسیت، گروه خونی و BMI یافت نشد. هرچند این میزان اندکی در کودکان دختر بیشتر  و شدت آن کمتر بود.

مشابه با مطالعه حاضر روند افزایشی شیوع و شدت موکوزیت با افزایش سن در یک مطالعه نشان داده شده است (11). مطالعه روزن^[26] و همکاران نیز ارتباط میان سن و موکوزیت متوسط و شدید را گزارش نمودند. که توسط مطالعه رک^[27] و همکاران نیز تایید شد (12،13). همچنین یافته های مطالعه Wong و همکاران نشان داد که بر خلاف بالغین، در کودکان مبتلا به سرطان که تحت شیمی درمانی قرار می گیرند، میزان بروز موکوزیت دهانی خیلی کم است (14).

نتایج بدست آمده از مطالعات فوق ممکن است ناشی از تفاوت در نوع سرطان و نوع رژیم درمانی مورد استفاده باشد. مطالعه سونیس ^[28]و همکاران نشان داد که شیوع موکوزیت در اطفال نسبت به بالغین با همان بدخیمی شایع تر است که با یافته های مطالعه ما متفاوت است (15). هر چند این تفاوت ممکن است مربوط به گستره ی سنی نمونه مورد مطالعه باشد چرا که در مطالعه حاضر گستره سنی نمونه بین 5/1 تا 15 سال بود اما در مطالعه Sonis اطفال با بیماران بالغ مقایسه شدند.

امکان دارد که علت بروز بیشتر موکوزیت در بیماران با سن پایین تر، نرخ بالاتر میتوز در سلول های بازال باشد که موجب از دست رفتن توان بافت در بازسازی خود به دنبال آتروفی، نازک شدن و اولسراسیون اپیتلیوم مخاطی باشد (16).

با این حال چنگ^[29] و همکارانش که در مطالعه خود به بررسی ریسک فاکتورهای موکوزیت دهانی در کودکان و بالغین تحت شیمی درمانی پرداختند وجود هر گونه رابطه ای میان موکوزیت دهانی و سن را رد کردند (17).

مشابه با نتایج بدست آمده از مطالعه حاضر وجود ارتباط بین جنسیت بیماران و بروز موکوزیت دهانی توسط برخی مطالعات رد شده است (11, 13, 17). با این وجود، روزن و همکارانش  جنسیت مؤنث را به عنوان یک ریسک فاکتور مستقل در بروز موکوزیت دهانی گزارش کردند (12). در مقابل، چیارا^[30] و همکاران بروز موکوزیت را در مردان بیشتر گزارش کردند ولی تفاوتی در بروز موکوزیت به لحاظ سن یا سابقه ی کموتراپی قبلی مشاهده نشد (18).

با توجه به این اطلاعات نسبتا متناقض، چگونگی تاثیر سن و جنس در بروز و شدت موکوزیت دهانی در بیماران تحت کموتراپی نامعلوم است و لزوم مطالعات بیشتر با تاکید بر تاثیر دو عامل جنس و سن بر موکوزیت دهانی ضروری است.

بر اساس یافته های مطالعه حاضر ارتباطی میان جنسیت و گروه خونی یافت نشد. هرچند بر اساس یافته های مطالعه اوتمانی^[31] و همکاران، ریسک موکوزیت دهانی در بیمارانی که گروه خونی O دارند 2 برابر بیمارانی است که گروه خونی A و B دارند (19). با توجه به اینکه این داده ها در مطالعه ی دیگری تکرار نشده است نمی توان به طور قاطع در مورد آن نظر داد اما ضمن اینکه در مطالعه حاضر نیز اکثر بیماران با موکوزیت دهانی دارای گروه خونی O بودند  انجام مطالعات بیشتر در این زمینه توصیه می گردد. همچنین در این مطالعه بین متغیر BMI با شدت موکوزیت دهانی ارتباطی مشاهده نشد که مخالف یافته های Cheng و همکارانش بود (20, 21).  

به طور کلی مطالعات مختلف ریسک فاکتورهای سن، شرایط تغذیه ای، میکروبیولوژی دهان، وضعیت سلامت و بهداشت دهان، عملکرد ترشحی بزاق و شمارش نوتروفیل ها را در شدت بروز موکوزیت دهانی مؤثر دانسته اند.

بر اساس یافته های به دست آمده از مطالعه حاضر، شدت موکوزیت در بیمارانی که از داروهای سیکلوفسفامید و سیتارامین استفاده کرده بودند بیشتر از بیمارانی بود که از سایر رژیم های درمانی استفاده کرده بودند.این یافته ها با نتایج به دست آمده از مطالعه ی الحسینی و همکاران که داروهای شیمی درمانی آنتی متابولیت را موثرترین عامل مرتبط با بروز موکوزیت دهانی گزارش کردند تفاوت دارد (22).

همچنین بر اساس یک مطالعه دیگر موکوزیت شدید در کارسینومای نازو فارنکس و در رژیم دارویی  متوتروکسات بیشتر دیده می شود که این نتایج نیز با نتایج بدست آمده از مطالعه حاضر نا هماهنگ است (19). اما این تفاوت ها ممکن است ناشی از اختلاف سن بیماران باشد. در مطالعه مذکور جمعیت مورد مطالعه از گروه سنی بزرگسال انتخاب شده بودند. از طرف دیگر کارسینوم نازوفارنکس در اطفال به شدت نادر است. مطالعه ونگ[32] و همکاران نیز نشان داد که موکوزیت دهانی در بیمارانی که تحت درمان با داروهای سیتوتوکسیک و عوامل آلکیله کننده بودند بیشتر است (14).

با توجه به نتایج متناقض به دست آمده از مطالعه حاضر و سایر مطالعات،انجام مطالعات بیشتر در زمینه اثر گذاری رژیم های درمانی شیمی درمانی تحت دوزهای مختلف بر موکوزیت دهانی توصیه می شود.

بر اساس یافته های مطالعه حاضر اکثر بیماران شرکت کننده در این مطالعه مبتلا به ALL بودند و متعاقب با آن اکثر بیماران مبتلا به موکوزیت دهانی نیز در این گروه از بیماران جای داشتند. به طوری که در 3 ماهه ی اول درمان اکثر بیماران مبتلا به ALL ، بیش از یک سوم بیماران با نوروبلاستوم و بیش از یک پنجم بیماران مبتلا به رابدومیوسارکوم و استئوسارکوم مبتلا به موکوزیت دهانی بودند. این میزان در در 3 ماهه ی دوم به طور مشخصی افزایش یافت به طوری که همه بیماران رابدومیوسارکوم، نوروبلاستوم و استئوسارکوم و اکثر  بیماران مبتلا به ALL  موکوزیت دهانی داشتند.

هرچند برخی مطالعات ادعا می کنند که موکوزیت به طور مستقیم با بدخیمی خاصی در ارتباط نیست، دیگر پژوهشگران برخی انواع سرطان را در بدتر شدن موکوزیت دهانی مؤثر می دانند. مطالعه مالت مارتینو^[33] و همکاران نشان داد که بیماران با بدخیمی های هماتولوژیک در ریسک بالاتری از ایجاد موکوزیت دهانی شدید نسبت به مبتلایان به تومورهای توپر هستند (23).  این نتایج سازگار با نتایج به دست آمده از مطالعه ما در سه ماهه اول درمان می باشد اما با نتایج سه ماهه دوم تناقض دارد. زیرا در سه ماهه % افراد مبتلا به موکوزیت دهانی در بدخیمی های رابدومیوسارکوم و استئوسارکوم کمی از بیماران مبتلا به ALL بیشتر است.

بر اساس نتایج به دست آمده از یک مطالعه که به بررسی 169 کودک مبتلا به ALL تحت درمان کموتراپی پرداخت، 46% از کودکان حین درمان دچار موکوزیت شدند. این میزان بسیار کمتر از مطالعه ی حاضر بود. همچنین مطالعه مذکور بیمارانی که رژیم های درمانی خاص مانند BFM-95 دریافت کرده بودند، نسبت به سایر بیماران ALL، بیشتر دچار موکوزیت شدند. احتمالا نرخ بالاتر موکوزیت در این بیماران ناشی از سمیت سیستمیک و دوزه و دوره های بیشتر داروهای شیمی درمانی است (24). بنابراین به نظر می رسد قسمت مهمی از نقش بدخیمی ها در ایجاد موکوزیت، در واقع به تفاوت در رژیم شیمی درمانی آن ها و دوز تجویزی دارو برمی گردد نه خود بیماری.

مطالعه دیگر نشان داد که ریسک ایجاد موکوزیت در بیماران مبتلا به کارسینوم غیرتمایز یافته نازوفارنکس در گریدهای بالاتر بیشتر است (15). با توجه به اینکه این نوع بدخیمی در اطفال بسیار نادر است قابل مقایسه با مطالعه حاضر نمی باشد.

دیگر نتایج مطالعه حاضر نشان داد که بین وضعیت اندکس پلاک و شدت موکوزیت در 3 ماهه ی اول و دوم ارتباط معنی داری وجود دارد. این نتایج با یافته های مطالعه پونس تورس[34] همخوان بود. بر اساس نتایج مطالعه مذکور میزان ژنژیویت پوسیدگی و و موکوزیت دهانی به ترتیب برابر 84/91، 63/81 و 77/38 % بود. و وضعیت بهداشت دهانی کودکان و دوره شیمی درمانی نقش موثری در بروز مشکلات داشت (9).

چنگ و همکارنش نیز به نقش موثر وضعیت دهان قبل از شروع شیمی درمانی و میزانبهداشت دهانی در ایجاد موکوزیت دهانی اشاره کردند (17). مطالعه بوروسکی[35] و هکارانش نیز نشان داد که استفاده از استراتژی حفظ بهداشت دهان می تواند تا 70 % باعث کاهش موکوزیت دهانی و تأخیر در زمان بروز و کاهش مدت زمان موکوزیت متوسط تا شدید در بیماران تحت پیوند مغز استخوان گردد (25).

با تمام این اوصاف نقش فلور دهانی نرمال در موکوزیت دهانی کاملاً مشخص نیست. به نظر می رسد از بین بردن منابع بالقوه ی عفونت دهانی مانند ژنژیویت، پوسیدگس یا پلاک های دندانی، همانطور که در مطالعه ی حاضر نیز مشاهده گردید در کاهش احتمال بروز موکوزیت مؤثر است (26 ، ،27). با توجه به اینکه تدوین یک پروتکل درمانی برای کودکان مبتلا به سرطان به منظور کاهش میزان و شدت موکوزیت اهمیت بسزایی دارد بررسی ریسک فاکتورهای مربوطه به موکوزیت دهانی بسیار حایز اهمیت است.

محدودیت های مطالعه

مطالعه حاضر یک مطالعی مقطعی بود در صورتی که بهتر است ریسک فاکتورها به طور آینده نگر و در مطالعات هم گروهی بررسی شوند به همین دلیل نمی توان با قطعیت در مورد میزان ریسک هر عامل قضاوت کرد یا بین ریسک فاکتور ها رابطه ی علی ایجاد کرد. عدم بررسی برخی عوامل مداخله گر نظیر وضعیت تغذیه ای و علایمی نظیر درد دهانی یا تهوع و استفراغ از دیگر محدودیت های این مطالعه است. دیگر اینکه در این مطالعه گروه های انتخاب شده هم از نظر نوع بیماری، نوع دارو و میزان دارو متفاوت بودند که امکان بررسی تحلیلی یافته ها را مختل می کرد.

نتیجه گیری

به طور میانگین شدیدترین موکوزیت دهانی در چهاردهمین روز درمان تجربه می شود. همچنین ریسک فاکتورهای سن و اندکس پلاک در سه ماهه ی اول و دوم و همچنین رژیم درمانی سیکلوفسفامید و  سیتارابین در شدت موکوزیت دهانی بیماران نقش دارند.