مقدمه

Palisaded encapsulated neuroma (PEN) یاSolitary circumscribed neuroma، یک ضایعه خوش خیم ناشایع با منشا عصبی بوده که حدود 05/0 درصد از بیوپسی های دهان و 8/20 درصد از تومورهای دهانی محیطی غلاف عصبی را تشکیل می دهد و به صورت ندول های کوچک و بیضوی شکل و اغلب بدون درد بروز می یابد.⁽¹⁾ شایع ترین محل ایجاد آن در پوست صورت و سپس مخاط دهان است. متوسط سنی بیماران، 48 سال می باشد و تمایل اندک به جنس مذکر دیده می شود.⁽²⁾ اتیولوژی ضایعه، شناخته شده نیست، ولی بعضی معتقدند این ضایعه هامارتوماتوز بوده و به دنبال ترومای مکرر ممکن است ایجاد شود. سطح ضایعه معمولاً صاف بوده،  ولی در بعضی موارد، به دنبال تروما، به طور ثانویه ممکن است زخمی گردد. ضایعات متعدد، نادرند و بیشتر موارد سندرمیک می باشند.⁽³⁾ از نظر هیستوپاتولوژی، متشکل از سلول های دوکی با منشا سلول های شوان و با آرایش فاسیکولر بوده و جهت تشخیص نهایی آن، به طور معمول رنگ آمیزی های اختصاصی و ایمونوهیستوشیمی توصیه می گردد. تشخیص صحیح آن جهت درمان درست، الزامی به نظر می رسد و از درمان اضافی یا عدم انجام درمان مناسب، جلوگیری می کند.⁽⁴⁾

گزارش مورد

بیمار یک خانم 27 ساله دانشجو بود که با شکایت از تورم در ناحیه لثه لینگوال مندیبل سمت راست مراجعه نموده بود. سابقه ای از درد در ناحیه، وجود نداشت. در معاینه بالینی، توده ای به ابعاد 2´5/1 سانتی متر با قوام سفت تا الاستیک مشاهده شد و مخاط سطحی سالم بود (تصویر 1). ضایعه فاقد نمای رادیوگرافیک بوده است. براساس مشاهدات بالینی، تشخیص افتراقی فیبروما و لیپوما مطرح شدند. در حین جراحی، ضایعه به صورت توده اگزوفیتیک همراه با کپسول در ناحیه دندان های 5 و 6 پایین مشاهده شد که به طور کامل از محل خارج گردید. نمای کلی ماکروسکوپی، به صورت یک قطعه نسج نرم بیضوی شکل و کرم سفید رنگ به ابعاد 2/1´7/0´9/1 سانتی متر بود که در برش، سطح مقطع توپر و یکنواخت کرم سفید رنگ داشت.

تصویر 1 : تورم در ناحیه لثه لینگوال مندیبل سمت راست

در بررسی ریزبینی نمونه دریافتی، ساختار نسج نئوپلاستیک با حدود مشخص و کپسولر و دارای منشا مزانشیمی مشهود بود و پارانشیم آن، متشکل از سلول های دوکی با  هسته  کشیده و رنگ پریده، بدون آتیپی سلولی و فعالیت میتوزی و دارای سیتوپلاسم ائوزینوفیلیک با حدود نامشخص بود که بعضی از سلول ها آرایش فاسیکولار داشتند. استروما،  فیبروکلاژنیزه  بود و در مناطقی نیز ساختار بافت عضلانی مشهود بود که در تشخیص اولیه،  تومور خوش خیم سلول دوکی گزارش شد (تصویر 2).

جهت تشخیص قطعی، رنگ آمیزی های ایمونوهیستوشیمی برای نشانگرهای زیر

S100 (DAKO, polyclonal rabbit, GA504, Denmark),

Desmin (DAKO, monoclonal mouse, clone CD33, Denmark),

NSE (DAKO, monoclonal mouse, BBS/NC/V1-H14, Denmark),

SMA (Abcam, polyclonal rabbit, clone 1 A4, Sanfrancisco)

و نیز رنگ آمیزی نقره جهت شناسایی اکسون ها انجام گردید.

نتایج رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمی، به صورت رنگ پذیری مثبت سیتوپلاسمی با نشانگرهای S100 و NSE (heterogeneous weakly positive)  بود (تصاویر 3 و 4) اما رنگ پذیری سیتوپلاسمی برای دسمین و  SMA منفی بود (تصاویر 5 و 6)، لذا ضایعه به عنوان توموری با منشا عصبی در نظر گرفته شد. در رنگ آمیزی نقره نیز، نواحی سیاه رنگی مشاهده شد که حاکی از رنگ پذیری آکسون ها به صورت پراکنده در نواحی مختلف اسلایدهای میکروسکوپی بود که عصبی بودن منشا تومور را تایید نمود (تصویر 7).

در نهایت با توجه به نمای بالینی ضایعه، رنگ آمیزی هماتوکسیلین ائوزین، رنگ آمیزی اختصاصی نقره و نیز نتایج بررسی های ایمونوهیستوشیمیایی، Palisaded encapsulated neuroma (PEN)  گزارش گردید.

تصویر 2 : A، ساختار نسج نئوپلاستیک با حدود مشخص و کپسولر، دارای منشا مزانشیمی، مشهود می باشد(رنگ آمیزی هماتوکسیلین ائوزین ×4).
B، تومور خوش خیم متشکل از سلول های دوکی باهسته کشیده و رنگ پریده، بدون آتیپی سلولی و فعالیت میتوزی که دارای سیتوپلاسم ائوزینوفیلیک با حدود نامشخص، در استرومای فیبروکلاژنیزه می باشند (رنگ آمیزی هماتوکسیلین ائوزین ×40)

تصویر 3 : رنگ پذیری ایمونوهیستوشیمی سیتوپلاسمی مثبت برای  S₁₀₀(×10)

تصویر 4 : رنگ پذیری ایمونوهیستوشیمی کانونی سیتوپلاسمی مثبت برای NSE (×10)

تصویر 5 : رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمی با دسمین، عدم رنگ پذیری سیتوپلاسمی را نشان می دهد(×40)

تصویر 6 : رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمی با آلفا SMA، عدم رنگ پذیری سیتوپلاسمی را نشان می دهد(×10)

تصویر 7 : رنگ پذیری مثبت با رنگ آمیزی نقره(×40)

بحث

PEN، اولین بار در سال 1972 توسط Reed و همکارانش، در پوست، توصیف شد و بعد از آن، نمونه های دیگری در قسمت های دیگر بدن از جمله مخاط آلت تناسلی مردانه، مخاط حفره بینی و دهان نیز گزارش شد.⁽²⁾ این ضایعه، بیشتر روی پوست رخ داده و وقوع آن در ناحیه سر و گردن و به ویژه در دهان بسیار نادر است.⁽⁵⁾ PEN، به صورت یک توده اگزوفیتیک با حدود مشخص بوده که معمولاً در دهه 4 تا 6 زندگی شیوع دارد و بر اساس نتایج برخی از مطالعات، در جنس مذکر شیوع بیشتری دارد.⁽⁴⁾ برخی اعتقاد دارند که این ضایعه، هایپرپلاستیک یا واکنشی بوده و در اتیولوژی آن، ترومای مکرر به ناحیه و پرولیفراسیون اکسون و سلول های شوان نقش دارند. بعضی معتقدند که PEN  یک هامارتوما است ولی اتیولوژی واقعی آن شناخته شده نیست. نمای بالینی PEN، پاتوگنومونیک نیست.^(7و6)

 در گزارش مورد مذکور، بیمار با تورم بدون درد در ناحیه لثه فک پایین، که طی یک سال اخیر ایجاد شده بود، مراجعه نموده بود. مخاط روی ضایعه، نرمال و بدون زخم بوده و در لمس، قوام الاستیک تا سفت داشت. در تشخیص افتراقی بالینی گزارش مذکور، تومورهای خوش خیم مزانشیمی لیپوما و فیبروما قرار گرفتند.

 لیپوما معمولا در سنین بالاتری رخ می دهد و اکثراً در پوست ایجاد می گردد. در ضایعات واکنشی مانند فیبروم تحریکی، معمولاً بیمار سابقه تغییر اندازه ضایعه را، به صورت بزرگ یا کوچک شدن ذکر می کند⁽⁷⁾ اما در گزارش مذکور، اندازه ضایعه به تدریج بزرگ شده بود.

Kuyama و همکارانش⁽³⁾، یک مورد PEN با علائم بالینی تورم بدون درد و بزرگ شدگی تدریجی در طی 2 سال را در خانم 40 ساله در ناحیه طرفی لب بالا گزارش نمودند. Go⁽¹⁾ نیز، در تشخیص افتراقی بالینی توده ای در زبان خانم 39 ساله که به مدت 3 ماه حضور داشت، PEN و فیبروما را مطرح کرد که در نهایت تشخیص PEN داده شد. Koutlas و همکارانش⁽²⁾ نیز در بررسی بالینی 55 مورد PEN  دهانی، شایع ترین محل درگیری را کام و ناشایع ترین محل آن را مخاط باکال گزارش نمودند و شیوع آن را در جنس مذکر، بیشتر از مونث عنوان کردند، مدت زمان هر ضایعه از 1 تا 6 ماه و در برخی از موارد 1 تا 20 سال، ذکر شده بود.⁽²⁾ 

در نمای ماکروسکوپی گروس ضایعه مذکور، نسج نرم کرم سفید رنگ بیضوی شکل با قوام الاستیک مشاهده شد که در برش، سطح مقطع توپر داشت و بیشتر معرف یک تومور یا ضایعه شبه تومورال بود.

در نمای هیستوپاتولوژی، توده کپسول دار با حدود مشخص، متشکل از فاسیکول هایی از سلول های دوکی شکل با هسته کشیده و سیتوپلاسم اندک ائوزینوفیلیک و رنگ پریده، بدون پلئومورفیسم یا فعالیت میتوزی نمایان بود. استرومای ضایعه، میکسوماتوز تا فیبروکلاژنیزه بوده است. بر اساس نمای هیستوپاتولوژی، تشخیص کلی تومور خوش خیم سلول دوکی  داده شد. در صورتی که گزارش پاتولوژی تحت عنوان تومور خوش خیم سلول دوکی گذاشته شود معمولاً جهت تشخیص قطعی، انجام رنگ آمیزی های اختصاصی و ایمونوهیستوشیمی ضروری به نظر می رسد.

 در گزارش موردGo ⁽¹⁾، با تشخیص PEN، مارکر ایمونوهیستوشیمیایی S100 ، مثبت گزارش شد. در گزارش مورد Kuyama  و همکارانش⁽³⁾ نیز در خصوص این ضایعه، مارکرهای S100 و  NSE و نوروفیلامنت و Vimentin، مثبت مشاهده شدند ولی مارکرهای الفا SMA و GFAP منفی بیان شدند. در گزارش مورد Koutlas و همکارانش⁽²⁾ در خصوص PEN، ارزیابی مارکرهای ایمونوهیستوشیمی S100، GFAP، NFP، EMA انجام گرفت که در این رابطه، رنگ آمیزی EMA، ضعیف گزارش شد و بقیه موارد مثبت بودند. همچنین از آنجایی که PEN توسط پری نوریوم احاطه شده است رنگ آمیزی های glut-1 وClaudin1  که با بافت پری نورال واکنش می دهد نیز مثبت گزارش شد. در گزارش Dubovy و Clark⁽⁵⁾ در خصوص این ضایعه، رنگ آمیزی های S100، NFP و EMA مثبت گزارش شدند.

در تشخیص افتراقی هیستوپاتولوژیکی ضایعات تومورال خوش خیم مزانشیمی متشکل از سلول های دوکی، تومورهایی مانند لیومیوما، شوانوما، نوروفیبروما، تروماتیک نوروما و MPNST (شوانومای بدخیم) قرار می گیرند.⁽⁸⁾ از آنجا که در رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمی گزارش مذکور، مارکر S100  و NSE مثبت، و الفا  SMA و Desmin، منفی مشاهده شدند تومورهای عضلانی مانند لیومیوما رد می شوند و بیشتر تومورهای با منشا عصبی مطرح می گردند. در مورد مذکور، همچنین رنگ پذیری سیاه اکسون ها با رنگ آمیزی نقره رویت شد که تاییدی بر عصبی بودن منشا ضایعه می باشد.

تروماتیک نوروما، ضایعه ای بدون کپسول بوده و دارای ارتشاح التهابی و پرولیفراسیون باندلهای عصبی است که از نظر هیستوپاتولوژی، شباهتی با PEN  ندارد. شوانوما نیز ممکن است کپسول دار باشد و نماهای اختصاصی آن، الگوهای ‌آنتونی A و B و نیز وجود Verocay body است. در نوروفیبروما،  برخلاف PEN، مشاهده دستجات سلولی موازی، شایع نیست.⁽⁹⁾  در MPNST نیز معمولا آتیپی سلولی و هسته ای و فعالیت میتوزی بالا رخ می دهد که در نمای هیستوپاتولوژی ضایعه مذکور، این نماها دیده نشدند، لذا تروماتیک نوروما، شوانوما، نوروفیبروما و MPNST هم رد شدند.

بر اساس نمای بالینی، پاتولوژی و نتایج ایمونوهیستوشیمی و رنگ آمیزی نقره، برای این توده  نئوپلاستیک کپسوله که متشکل از پرولیفراسیون سلول های شوان و اکسون بود، تشخیص نهایی PEN گذاشته شد.

درمان قطعی و مناسب این ضایعه، Total resection  بوده و احتمال عود آن بعد از درمان، بسیار نادر است. تشخیص صحیح، از درمان نامناسب (درمان بیش از اندازه یا عدم درمان) جلوگیری خواهد کرد.

نتیجه گیری

معمولاً Palisaded encapsulated neuroma (PEN) به صورت یک توده منفرد، سفت و غیرپیگمانته و گنبدی شکل است که اغلب بر روی پوست صورت افراد بالاتر از 40 سال و به ندرت در دهان مشاهده می گردد. از لحاظ هیستوپاتولوژیکی Palisaded encapsulated neuroma (PEN) باید از دیگر تومورهای عصبی که همراه با سندرم های سیستمیک از قبیل نوروفیبروماها و یا نورومای مخاطی هستند تشخیص داده شوند. معمولاً تشخیص قطعی آن با رنگ آمیزی های اختصاصی و ایمونوهیستوشیمی صورت می گیرد. تشخیص صحیح از درمان اضافی یا عدم درمان جلوگیری می کند.