هپاتیت اتوایمیون بدنبال مصرف اینترفرون بتا در یک بیمار مبتلا به مولتیپل اسکلروز

مقدمه

بیماری مولتیپل اسکلروز(MS) یک بیماری دمیلیزان مزمن سیستم عصبی مرکزی با اتیولوژی اتوایمیون است که با مناطق موضعی التهاب ̨ دمیلینیزاسیون ̨ ازبین رفتن اکسون ̨ گلیوز مغزی و طناب نخاعی مشخص می شود(1).

IFN-β نخستین درمان پذیرفته شده MS است و در حال حاضر نیز یکی از 7  داروی شناخته شده ایست که باعث تغییر سیر بیماری می شود(2). مجوز استفاده از اینترفرون بتا اولین بار در سال  1993 صادر شد که سه ترکیب قابل استفاده دارد.   IFN-β-1b به صورت زیر جلدی و روز درمیان استفاده می شود. IFN-β-1a به دو شکل زیر جلدی سه بار در هفته وعضلانی یک بار در هفته استفاده می گردد. IFN-β ، محصول پروتئین لیوفیلیزه  و خالص تولید شده توسط روش DNA نوترکیب است که در پاسخ به ویروس ها، توسط سیستم ایمنی ذاتی تولید  و باعث کاهش فعال سازی سلول T، یک تغییر سیتوکین به نفع اثرات ضد التهابی، القای سلولهای T تنظیمی و پیشگیری از عبورلکوسیت  از سد خونی مغزی می شود. مکانیسم دقیق آن در درمان بیماران MS تا کنون شناخته نشده است(3).

     شایعترین عارضه IFN-β  سندرم شبه آنفلوآنزا[1] است (4). سایر عوارض ازقبیل واکنشهای آلرژیک و آنافیلاکسی̨ افسردگی̨ اختلالات خونی ( لکوپنی ̨لنفوپنی̨نوتروپنی̨ آنمی وترومبوسیتوپنی)̨ هیپو و هیپرتیروئیدی  و هپاتوتوکسیسیتی است(3). هپاتوتوکسیسیتی می تواند به اشکال مختلف از جمله افزایش آنزیمهای کبدی بدون علامت بالینی یا به صورت نارسایی کبد وندرتا هپاتیت اتوایمیون باشد که در حد گزارش مورد در مجلات به چاپ رسیده است ( 5-13).

 در این مقاله یک مورد از هپاتیت اتوایمیون  در بیمار مبتلا به مولتیپل اسکلروز به دنبال مصرف IFN-β   گزارش میگردد.

معرفی بیمار

   بیمار خانم 18 ساله ̨ خانه دار با شکایت زردی و ضایعات پوستی خارش دار در اسفند ماه 1391 در بخش گوارش بیمارستان قائم بستری گردید. علائم بیمار از دو هفته قبل از بستری شروع و دارای سیر پیشرونده  و همراه با تغییر رنگ ادرار  وسپس  ضایعات پوستی بود. بیمار از سه ماه قبل با پرزانتاسیون تاری دید پس از مراجعه به نورولوژیست با تشخیص مولتیپل اسکلروز(MS) تحت درمان با IFN-β-1a عضلانی به صورت هفتگی قرار گرفته بود و پس از دریافت نهمین دوز دچار زردی و سپس ضایعات پوستی و تغییر رنگ تیره ادرار شده بود. بیمار سابقه ای از زردی در گذشته ̨ ترانسفوزیون فراورده خونی̨ فرورفتن سوزن در انگشت[2]  تاتو و مصرف داروی گیاهی و یا الکل نداشت.بیمار دارای یک فرزند و یک شریک جنسی (همسر) وبدون رفتار پرخطربود .در بدو مراجعه هوشیار و علائم حیاتی پایدار داشت. ضایعات پوستی به صورت بثورات ماکولوپاپولر خارش دار با ارجحیت در صورت ̨ قدام و خلف تنه بود(شکل 1). هیچ شواهدی ار سیروز در معاینه بالینی نداشت وسایر معاینات نرمال بود. CBC  بیمار(70%PMN)، mm³/9/6: WBC، dL/g12:hb، mm³/110000:PLT  و آنزیمهای کبدی افزایش حدود 8 برابرنرمال داشتند. تستهای کبدی و سیر آن در جدول 1 آمده است. سونوگرافی بیمار کبد کورس و داپلر وریدی عروق کبدی ورید پورت به قطر 12 میلی متررا نشان داد. مارکرهای ویرال از نظر هپاتیت  E,C,B,A و همچنین LKM -1,ASM,ANA منفی بودند و الکتروفورز پروتئینهای سرم افزایش گاما را نشان داد.سرولوپلاسمین سرم mg/L 204(204-407) ومس ادرار 24 ساعته با حجم ادراری مناسب h24/mcg292(150up to) گزارش شد. بنابراین جهت بیمار بیوپسی ترانس ژوگولر کبد به عمل آمد که وزن مس خشک کبدی mcg/gr 3/99(وزن مس بالاتر از mcg/gr250  تشخیصی برای ویلسون ) بود. یافته های میکروسکوپی در رنگ آمیزی H/E و تری کروم منطبق بر سیروز فعال ثانویه به هپاتیت اتوایمیون بود. اینترفرون بیمار قطع و پردنیزولون  با دوز 50 میلی گرم روزانه شروع وپس از بهبود یافته های بالینی و آزمایشگاهی کاهش و با دوز 20 میلی گرم ترخیص و بتدریج   کاهش یافت .

بحث

      محدوده نرمال آمینوترانسفرازها در آمایشگاههای مختلف بینU/L 10-40 متفاوت می باشد. افزایش آنزیمهای کبدی بالاتر ازU/L 300 غیر اختصاصی و در هر نوع از اختلالات کبدی دیده می شود اما افزایش بالاتر از    U/L 1000  قویا به نفع آسیب وسیع کبدی به دنبال هپاتیتهای ویرال̨ هپاتیتهای ایسکمیک در نتیجه هیپوتانسیون طولانی مدت و یا نارسایی قلبی ̨ یا آسیب کبدی باعلت هپاتیتهای توکسیک و دارویی است. میزانALT در بیشتر بیماریهای حاد هپاتوسلولار بالاتر یا مساوی AST است اما در سیروز نسبتALT :AST بالاتر از یک است و اگر این نسبت بیشتر از 2:1 یا حتی 3:1 شود نشاندهنده بیماری الکلی کبد می باشد. بیلی روبین نیز تا   mg/dL 5/1-1 نرمال است و 95% افراد سطح بین mg/dL9/0-2/0دارند و نسبت بیلی روبین مستقیم  به غیرمستقیم بالاتر تز 15% مستقیم درنظر گرفته می شود که تقریبا همیشه علت آن بیماریهای کبدی و درخت صفراوی می باشد (14). بیمار گزارش شده  به علت افزایش  حدود 8 برابری آنزیمهای کبدی̨ دچار هپاتیت حاد شده است که علت آن میتواند هپاتیتهای ویرال ̨اتوایمیون ̨ویلسون و دارویی باشد. اما نسبتALT :AST بالاتر از یک ̨ ترومبوسیتوپنی ̨ کبد کورس و دیامتر افزایش یافته پورت و طولانی شدن INRبه نفع سیروز زمینه ای است.  افزایش گاما در الکتروفورز پروتئینهای سرم نشانه بیماری مزمن کبدی و یا سیروز است (14). منفی بودن تستهای ویرال احتمال هپاتیتهای ویرال را نامحتمل می کند اما سایرمانند ویلسون با توجه به سرولوپلاسمین در محدوده پائین نرمال و افزایش مس 24 ساعته ادرار مطرح است و همراهی ویلسون و مولتیپل اسکلروز نیز در مقالات گزارش شده است (15). بیوپسی کبد در موارد بیماری کبدی هپاتوسلولار با علت نامشخص و هپاتیت طول کشیده با احتمال هپاتیت مزمن فعال اندیکاسیون دارد(14). در بیمار فوق بیوپسی کبد نشان دهنده سیروز فعال ثانویه به هپاتیت اتوایمیون بود و وزن مس خشک کبدی ویلسون را رد کرد. با توجه به رد شدن علل ویرال و عدم مصرف داروی دیگری بجز اینترفرون  و بهبودی بیمار با قطع دارو ̨ اینترفرون بتا محتملترین   علت فعال شدن سیروز زمینه ای با توجه به گزارشات مشابه درمقالات می باشد (5-13) .

     درمان با اینترفرون بتا باعث مثبت شدن آنتی بادیهای مختلف میشود. در یک مطالعه بر 69 بیمار ام اس در حدود 45% از بیماران حتی قبل از درمان آنتی بادی ضد هسته ای (ANA)[3] و ضد عضله صاف (ASMA)[4] مثبت داشتند که طی زمان باکنترل سریال تیتر آنتی بادی نوسان داشت و پس از شروع اینترفرون به علت افزایش قابل توجه تیتر آنتی بادی ̨ اینترفرون در بیمار مذکور قطع شد (16). در مقالات توصیه شده است قبل از شروع درمان باید بررسیهای کبدی صورت گیردو بیماری کبدی زمینه ای کنترااندیکاسیون شروع اینترفرون است .کنترل CBCو آنزیمهای کبدی قبل و پس از شروع در ماههای 6̨3̨1  و سپس هر 6 ماه توصیه میشود.درطی درمان نیز افزایش بیش از 5 برابر در تستهای کبدی نیاز به کاهش دوز دارد و اگر با کاهش دوز درمان ̨ آنزیمها به سطح نرمال برنگشت دارو باید قطع شودو در صورت نرمال بودن با مانیتور کبد می توان دوز دارو را به دوز کامل رساند(4). از طرفی احتمال هپاتوتوکسیسیتی اینترفرون درخانمها بیشتر گزارش شده است که این اقدام در بیمار مورد مطالعه صورت نگرفته است (17).

    نتیجه گیری

این گزارش اهمیت توجه به عوارض جانبی اینترفرون بتا و بررسی وضعیت کبدی را قبل و در طی درمان نشان میدهد.