تاثیرات درجات مختلف کبد چرب غیر الکلی همراه با افزایش سطح آنزیمهای کبدی (AST/ALT) برروی همودینامیک ورید پورت

مقدمه

 به موازات افزایش بروز چاقی و دیابت در سراسر جهان، بیماری کبد چرب غیر الکلی به طور فزاینده به عنوان یکی از علل اصلی بیماری مزمن کبدی شناخته می‌شود(1).بیماری کبد چرب غیر الکلی1 شامل طیفی از علائم بالینی و پاتولوژی می‌شود که همه آنها تجمع چربی در پارانشیم کبد را دارا هستند و ازیک استئاتوز کبدی ساده تا استئوهپاتیت غیرالکلی (NASH)2 و سیروز می‌تواند متغیر باشد (2). اصلی‌ترین فاکتورهای خطر همراه NAFLD چاقی، دیابت، هیپرلیپیدمی و سندروم متابولیک است (3-5). در حقیقت بعضی از کارشناسان معتقدند کهNAFLD  تظاهر کبدی مقاوم به انسولین یا سندروم متابولیک محسوب می شود .

کبد چرب غیرالکلی شایع‌ترین بیماری کبدی و یکی از شایع‌ترین اختلالات جسمی در جوامع توسعه یافته می‌باشد. شیوع آن در ایالت متحده آمریکا %20 -%30 گزارش شده است. کبد چرب غیرالکلی یک وضعیت خوش‌خیم است که معمولاً بدون علامت بوده و به صورت اتفاقی در بررسی‌های تصویربرداری و یا در بررسی علت افزایش آنزیم‌های کبدی تشخیص داده می‌شود. در حال حاضر، کبد چرب غیرالکلی به عنوان تظاهر کبدی سندرم متابولیک شناخته می‌شود (4). حدود 90 % افراد مبتلا به کبد چرب غیرالکلی بیش از یک معیار و 33 % آن ها حداقل 3 معیار سندرم متابولیک را دارند (3).

سونوگرافی روش تصویری است که درتشخیص و ارزیابی استئاتوز کبدی به علت غیر تهاجمی بودن، دردسترس بودن و کم هزینه بودن اغلب به کار میرود (9 - 10).اولتراسونوگرافی شایع‌ترین روش جهت ارزیابی کبد چرب به  حساب  می‌آید . کبد روشنی که به صورت  بافت کبد هیپراکو  با  اکوهای  ظریف  و  نزدیک  به هم  در بررسی سونوگرافی یافت می‌شود برای کبد چرب اختصاصی دانسته می‌شود (7 - 8). هپاتواستئاتوز منتشر به سه درجه در سونوگرافی تقسیم می شود:

- خفیف :افزایش منتشر جزئی در اکوژنسیته کبد حاشیه دیافراگم وعروق کبدی به طور طبیعی قابل مشاهده اند .

- متوسط :افزایش منتشر متوسط در اکوژنسیته کبد محو شدن جزئی حاشیه عروق کبد ودیافراگم .

- شدید : افزایش واضح در اکوژنسیته کبد سگمان خلفی دیافراگم راست به سختی قابل مشاهده است (13). روش اولتراسونوگرافی داپلر یک روش تشخیصی مهم جهت ارزیابی غیرتهاجمی خون رسانی کبد و بعضی از بیماری‌های پارانشیم کبد محسوب می‌شود (9 - 10). یافته‌های جدید بیان می‌کند که انفیلتراسیون منتشر چربی در کبد می‌تواند موجب تغییر موج‌های نرمال داپلر ورید کبدی و همچنین تغییر اندکس مقاومت شریان کبدی گردد (10 - 11). مقاومت ظاهری یک بستر عروقی بر اساس تقابل بین مقاومت و ظرفیت آن رگ تثبیت می‌شود. مقاومت بستر عروقی می‌تواند از طریق شاخص‌های داپلر مانند اندکس مقاومت کمی شود که جریان سیستولیک و دیاستولیک را با هم مقایسه می‌کند. در ضمن تغییر شکل یک موج در ورید کبدی می‌تواند نشان‌دهنده وجود بعضی از بیماری‌های پارانشیمال کبدی باشد (9 - 10). اگرچه انفیلتراسیون چربی در کبد یک علامت شایع است آثار همودینامیک آن بر شریان و ورید کبدی مشخص نمی‌باشد. از آنجایی که بیماران دچار بیماری کبدی مثل سیروز و بدخیمی می‌توانند انفیلتراسیون چربی کبدی نیز داشته باشند، شناسایی اثر انفیلتراسیون چربی بر مقاومت شریان کبدی و تغییر شکل موج داپلر ورید کبدی  ضروری است. به علاوه بر اساس اطلاعات بدست آمده اکثر گزارشات قبلی تاثیر بیماری‌های مزمن کبدی بر شکل موج داپلر ورید کبدی و تغییرات در اندکس مقاومت شریان کبدی را بررسی کرده‌اند (6).

روش کار

این مطالعه به روش مورد - شاهدی به شیوه میدانی با استفاده از چک لیست در54  بیمار شامل 25 زن و 29 مرد با دامنه سنی 27 - 57 سال مراجعه کننده به درمانگاه‌های گوارش بیمارستان‌های امام رضا و قائم مشهد که در سونوگرافی، دارای کبد هیپراکو و در آزمایشات سطح آنزیم کبدی(AST/ALT)  بالاتر از حد طبیعی بودند به عنوان گروه مورد و 54 بیمار شامل 27 زن و 27 مرد با دامنه سنی 28 - 56 سال در گروه شاهد که افراد داوطلب، بدون شواهد کبد چرب در سونوگرافی و آزمایشات بودند با دستگاه سونوگرافی مدیسون X8   به روش B-mode انجام شد وگرید کبد چرب (گرید 0- 3) بیماران مشخص شد. سایر علل افزایش سطح آنزیم کبدی نظیر هپاتیتهای: ویروسی /الکلی /اتوایمیون /دارویی و بیماری: ویلسون /هموکروماتوز/کمبود آلفا آنتی تریپسین /نارسایی قلبی از مطالعه خارج شدند. بیماران پس از 8 ساعت ناشتایی با پروب  3-5MHZ convex در حالت سوپاین از نظر کبد چرب دسته‌بندی شدند  (28 بیمار گرید 1، 17 بیمار گرید 2 و 9 بیمار گرید 3 و 54  فرد سالم با گرید صفر ) سپس درحالت خوابیده به پهلوی چپ درحالی که دست بالای سر قرار گرفته بود ورید پورت در پروگزیمال به دو شاخه شدن آن از نظر اندازه عرض ورید پورت و سرعت حداکثر /حداقل /متوسط جریان درورید پورت ونمای موج ورید پورت بررسی شدند.

جهت تجزیه و تحلیل داده‌‌ها ابتدا با استفاده از روش‌های آمار توصیفی شامل جداول توزیع فراوانی، نمودارها و شاخص‌های عددی به توصیف متغیرهای مورد مطالعه پرداخته شد. سپس با توجه به شرایط از آزمونهای آماری کای دو، تی و نیز آنالیز واریانس یا معادل ناپارامتری آنها من ویتنی و کروسکال والیس استفاده شد. سطح معناداری 05/0 در نظر گرفته می‌شود. تجزیه و تحلیل داده‌ها با استفاده از نرم افزار SPSS  برای کلیه آزمون‌های فوق انجام شد.

در این مطالعه 108 بیمار بر ا ساس درگیری کبد در دو گروه مورد مطالعه قرار گرفتند که عبارتند از: گروهA، 54 بیمارشامل دارای کبد هیپراکو و در آزمایشات سطح آنزیم کبدی(AST/ALT)  بالاتر از حد نرمال و گروه B، 54 بیمار افراد داوطلب، بدون شواهد کبد چرب در سونوگرافی و آزمایشات. مقادیر اندکس ضربانی ورید1       (VPI=V_max-V_min/V_max)                                  و   متوسط سرعت پورت  2MPV و عرض ورید پورتPD 3 در گروه بیمار به ترتیب: 09/0 ± 3931/0 و 65/1 ± 44/10 سانتی‌متر بر ثانیه و Cm 65/1 ± 5/9  . 

و در گروه کنترل به ترتیب: 06/0 ± 68/0  و 72/1± 09/17  سانتی‌متر بر ثانیه  وCm  6/1 ± 3/9 بود.

در راستای تحلیل‌های استنباطی برای بررسی طبیعی بودن داده‌ها از  آزمون کلموگروف اسمیرنوف و برای بررسی فرضیات از آزمون تی دومتغیره مستقل و تحلیل واریانس یک راهه و آزمون کراسکال والیس و آزمون دو متغیره کلموگروف اسمیرنوف استفاده  شده است .

همچنین متغییرهای VPI  و MPV  و PD  بین سه گروه با درجات مختلف کبد چرب مقایسه شد که  با استفاده از آزمونهای آماری فوق نتایج ذیل حاصل شد:

• VPI  در بیماران گرید1 11/0±41/0 در گرید2 08/0±38/0 در گرید3 06/0±34/0   (136/0=p)
• MPV   در گرید 1 8/1±37/10 cm/sec و در گرید 2 58/1±67/10 cm/sec  و در گرید 3 37/1±22/10 cm/sec (76/0=p)
• دیامترپورت (PD)درگرید 1ن78/1±48/9 Cm و در گرید 2  38/1±58/9  Cm  و در گرید 3  83/1±88/9  Cm  است(8/0=p).

نتایج

در مطالعه حاضر در متغیر VPI  بین دو گروه تفاوت معناداری مشاهده شد. در متغیرMPV نیزبین دو گروه تفاوت معناداری مشاهده شد و یافته اصلی این مطالعه کاهش VPI MPV در بیماران با کبد چرب بود. مقایسه میانگین ها نشان می دهد که گروه بیمار مقادیر میانگین پایینتری را دارند. ولی در PD  بین دو گروه تفاوت معناداری مشاهد نشد. همچنین با توجه به مقادیرP  (05/0<p)در رده های سه گانه فوق، مقادیر  VPI ، MPV   و PD در بین سه  گروه  بیماران اختلاف معنی داری ندارد.

بحث

NAFLD یکی از شایع‌ترین علل ایجاد آنزیم‌های کبدی غیرطبیعی است که حدود 25% جمعیت عمومی را درگیر می‌نماید. تعریف آن تجمع چربی در کبد به میزان بیش از5 -10 % وزن کبد در غیاب حضور سوء مصرف الکل، مصرف دارو و هپاتیت ویروسی است .اکثر بیماران فاقد علامت هستند. یافته‌های بافت‌شناسی طیفی از استئائوزساده ،انفیلتراسیون چربی با دژنرسانس بادکنکی(ballooning)، استئاتوهپاتیت، فیبروز و سیروز را می‌تواند شامل شود. تقریباً 24 - 30 % از بیماران  مبتلا به استئاتوهپاتیت فیبروزدهنده به سیروز و مرگ کبدی دچار می‌شوند (12). علاوه بر تاریخچه بیمار، معاینات بالینی و بررسی‌های آزمایشگاهی، روش‌های تصویربرداری می‌توانند به پزشک جهت تشخیص وجود انفیلتراسیون چربی و شدت آن یاری رسانند. کبد چرب در سی تی حجم متوسط هانسفیلد پایین‌تری از طحال دارد. سی تی اسکن‌های سریال جهت پایش شدت بیماری می‌تواند مفید باشد. تکنیک شیفت شیمیایی در تصاویر ام ار آی دقیق‌ترین روش برای اندازه‌گیری کمی و کیفی چربی محسوب می‌‌شود.

اگرچه ام ار آی و  سی تی هیچکدام اطلاعاتی از تاثیر همودینامیک بیماری بر سیستم عروق کبد در اختیار ما نمی‌گذارد، به عنوان یک روش دینامیک تصویربرداری سونوگرافی می‌‌تواند میزان انفیلتراسیون چربی در روش زمینه خاکستری (gray scale mode) پیش‌بینی کند و همچنین تاثیر آن بر سیستم عروقی کبد را از طریق آنالیز طیف بسامد موج (spectral Doppler) ارزیابی کند. روش اولتراسونوگرافی داپلر یک روش تشخیصی مهم جهت ارزیابی غیر تهاجمی خون‌رسانی کبد و بعضی از بیماری‌های پارانشیم کبد محسوب می‌شود (13). سیستم عروقی کبد طبیعی مقاومت پایین دارد وجریان وریدی پورت در افراد سالم به طور کلاسیک به صورت مداوم توصیف می‌شود. یک خاصیت ضربانی ضعیف در ریتم همزمان با سیکل قلبی نیز در افراد طبیعی گزارش شده است. ضربان‌دار شدن قابل توجه در ورید پورت به صورت یک علامت نارسایی احتقانی قلب بیان شده است و مدولاسیون قابل توجه جریان خون پورت به وسیله تغییرات فشار تشدید یافته منتقله از دهلیز راست شرح داده شده است (14).

در افراد طبیعی اندکس ضربانی وریدی 48/0(VPI) =  است. یافته های جدید بیان می‌کند که انفیلتراسیون منتشر چربی در کبد می‌تواند موجب تغییر موج‌های نرمال داپلر ورید کبدی و همچنین تغییر اندکس‌های آن گردد. بعنوان نمونه، در مطالعه بالسیVPI  و MPV ورید پورت در بیماران با انفیلتراسیون منتشر چربی در کبد کاهش یافته گزارش شد که با درجه شدت این انفیلتراسیون بیشتر می‌شد (15). در مطالعه حاضر در متغیر VPI  بین دو گروه تفاوت معناداری مشاهده شد. در متغیر MPV  نیزبین دو گروه تفاوت معناداری مشاهده شد  و یافته اصلی این مطالعه کاهش VPI ،MPV در بیماران با کبد چرب بود. میانگین‌ها نشان می‌دهد که گروه بیمار مقادیر میانگین پایین‌تری را دارند (00/0=p).

ولی در PD  بین دو گروه تفاوت معناداری مشاهد نشد. علت این تغییر احتمالا کاهش کامپلیانس عروقی در کبد به علت انفیلتراسیون چربی است. جریان وریدی پورت به طور کلاسیک در افراد سالم به صورت پیوسته تعریف شده است ولی ممکن است یک ارتباط بین انفیلتراسیون کبد و کاهش ولاسیتی و جریان ضربانی ورید پورت وجود داشته باشد. در مطالعه حاضرافراد مورد بررسی، بیماران مزمن کبدی هپاتیت B یا C نداشته و این فرضیه را که ولاسیتی و جریان ضربانی ورید پورت در بیماران کبد چرب کاهش پیدا می‌کند تقویت می‌کرد. در مطالعات بعدی بهتر است ارتباط این پارامترهای همودینامیک با درجه استئاتوز کبدی نیز بررسی گردد. در مطالعه اردوگوماس1 و همکاران نیز، اندکس ضربانی وریدی (VPI) ورید پورت به طور قابل ملاحظه‌ای در بیماران NAFLD نسبت به گروه کنترل پایین‌تر بود (001/0>p).VPI  در بیماران NAFLD 2/0 و در گروه کنترل 31/0 بود (16). در مطالعه صلح‌جو و همکاران مقادیر VPI  به ترتیب 92/0±42/0 cm/sec در گروه کنترل و 5/0±25/0  m/sec در بیماران NAFLD بود (01/0>p). توالی الگوهای غیر نرمال موجی داپلر ورید هپاتیک (بیفازیک و منوفازیک) در بیماران NAFLD (2/55%) نسبت به گروه کنترل (2/3%) بالاتر بود (001/0>p). هیچ ارتباطی بین درجه انفیلتراسیون چربی وVPI  (71/0=p) یا الگوی موجی ورید هپاتیک (19/0=p) وجود نداشت. همچنین هیچ ارتباطی بین مقادیر آنزیم های کبدی و VPI و MPV وجود نداشت (17). شبیه بررسی حاضر، مارچسینی 1 و همکارانش، یک ارتباط معکوس بین درجه انفیلتراسیون چربی و MPV ورید پورت پیدا کردند (5). دیتریچ2 و همکاران نیزدریافتند که حداقل جریان ولاسیتی (Vmin) و حداکثر جریان ولاسیتی (Vmax) و تفاوت این دو متناسب با افزایش درجه استئاتوز کبدی کاهش پیدا می‌کرد (18). نیز، در مطالعه اولسان3 و همکاران که تاثیر رسوب چربی داخل کبدی در بیماران NAFLD بر ولاسیتی وریدی پورت در ارزیابی‌های سونوگرافی داپلر اسپکترال  و  ام ار آی مورد ارزیابی قرار گرفت، تفاوت در ولاسیتی ورید پورت بین بیماران NAFLD و گروه کنترل قابل توجه بود (001/0>p).

هیچ ارتباطی بین درجه چربی کبدی یا شکمی و ولاسیتی ورید پورت به دست نیامد (05/0<p). در این مطالعه نیزنتیجه گیری شد که بیماران NAFLD ولاسیتی پرتال کمتری نسبت به افراد سالم نرمال دارند(19). در مطالعه اردوگوماس و همکاران نیز، متوسط ولاسیتی جریانMPV  و Vmax و Vmin ورید پورت به طور قابل ملاحظه‌ای در بیماران NAFLD نسبت به گروه کنترل پایین‌تر بود (001/0>p). MPV = 12.3 cm/sec در گروه بیمار و cm/sec 5/16 در گروه کنترل بود. جریان وریدی پورت به واسطه افزایش انفیلتراسیون چربی در کبد کاهش پیدا می‌کرد. تغییر در الگوی جریان داپلر در ورید پورت، در جمعیت کبد چرب کاهش کامپلیانس عروقی کبدی را در این بیماران پیشنهاد داد (16).

 نتیجه گیری

در تمامی مطالعات مانند مطالعه حاضر میانگین سرعت پورت و نیز اندکس ضربانی وریدی در بیماران کبد چرب غیرالکلی به طور قابل توجه نسبت به گروه سالم کنترل کمتر بود ولی دیامتر وریدی در بین دو گروه تفاوت عمده و معنادار نداشت . علت این تغییر احتمالا کاهش کامپلیانس عروقی در کبد به علت انفیلتراسیون چربی است.

از سویی شاید بتوان از بررسی این اندکسها جهت مطالعه سیر و پیشرفت بیماری کبد چرب الکلی و نیز در پیگیری و سیر درمان این بیماران بهره جست. مطالعات بیشتر جهت اثبات شواهد به دست آمده در این بررسی مورد نیاز است.