مقدمه

سل از قدیمی ترین وشایع ترین بیماریهای عفونی درجهان است (1). حدود یک سوم جمعیت جهان آلوده به باکتری سل بوده و در خطر ابتلا به بیماری سل قرار دارند و حدود 50 میلیون نفر به باسیل مقاوم به درمان آلوده هستند. هر ساله حدود 9 میلیون نفر به سل فعال مبتلا شده و حدود 2 میلیون نفر در اثر این بیماری جان خود را از دست می دهند(2). در سال 2009 حدود 4/9 میلیون مورد جدید سل در دنیا بروز کرد که 1/1 میلیون مورد آن مبتلا به ویروس نقص سیستم ایمنی (HIV) بوده و 7/1 میلیون مورد مرگ ناشی از سل یعنی معادل 4700 مورد مرگ در هر روز که از این تعداد 380 هزار مورد مرگ در افراد ایدزی مبتلا به سل بوده است. در سال 1388 در ایران 10099 مورد ابتلا به سل گزارش شد که از این تعداد 5100 نفر سل ریوی خلط مثبت داشتند. در تمامی استان های کشور موارد سل گزارش شده است اما در استان های سیستان و بلوچستان، گلستان، خراسان رضوی، خوزستان، هرمزگان، قم، کرمانشاه و گیلان موارد سل بیشتر گزارش شده است. 80 % سل دنیا در 22 کشور گزارش شده است که 2 کشور پاکستان و افغانستان جزء این کشورها هستند. طبق آمارهای 40 سال قبل، از هر 100 هزار نفر جمعیت ایران 140 مورد سل گزارش می شد، در حالی که این رقم هم اکنون به کمتر از 14 مورد رسیده است. سل مقاوم به دارو امروزه به یک نگرانی در زمینه کنترل سل تبدیل شده است. بیمار مبتلا به سل مقاوم به دارو به جای 6 ماه باید 2 سال تمام تحت درمان باشد و در شرایطی که نیاز به بستری شدن ندارد، مجبور به بستری در بیمارستان می شود و هزینه 450 هزار تومانی داروهای او بالغ بر 30 میلیون تومان می شود و با وجود همه این ها فقط در 50 % موارد فرد بهبود می یابد و در 50 % موارد بیمار فوت می کند(3). بنابراین خط باریکی بین سل معمولی و سل مقاوم به دارو وجود دارد که بی توجهی به مصرف صحیح داروها و ناآگاهی و نگرش ضعیف بیمار آن را از یک بیماری صد در صد قابل کنترل به یک بیماری کشنده تبدیل می کند. در بررسی های انجام شده توسط سازمان بهداشت جهانی و اتحادیه بین المللی مقابله با سل و بیماری های ریوی در 36 منطقه جغرافیایی، مشخص شد که مقاومت در برابر داروهای ضد سل در همه جا وجود دارد و شیوع اولیه مقاومت به حداقل یک دارو 7/10 % است(4). سل مقاوم به چند دارو (MDR-TB)[1]، به مقاومت مایکوباکتریوم توبرکلوزیس به حداقل دو داروی ایزونیازید و ریفامپین گفته   می شود که تهدید عمده برنامه کنترل سل است(5). مرگ و میر ناشی از سل مقاوم به چند دارو حدود 40 - 60 % می باشد و این معادل مرگ و میر ناشی از سل درمان نشده است؛ بنابراین گسترش سویه های مقاوم در کشورهای در حال توسعه الگوهای مرگ و میر شبیه دوران قبل از استفاده از داروهای ضد سل را به وجود خواهد آورد (6). مقاومت ثانویه یا اکتسابی به پیدایش مقاومت به دنبال مصرف داروی ضد سل گفته می شود و اگر بیماری با مقاومت ثانویه دیگران را آلوده سازد، افراد اخیر در صورت ابتلا به بیماری به خودی خود و بدون این که سابقه قبلی درمان داشته باشند، گرفتار سل مقاوم می شوند که به آن مقاومت اولیه می گویند(7). میزان شیوع سل MDR در جهان در سل ریوی اولیه 4/1 % و در عود سل 13 % می باشد(8). سل MDR برای اولین بار در سال 1990 مشاهده شد و به سرعت به معضلی اساسی و تهدیدکننده برای برنامه کنترل سل در بسیاری از کشورها و در نهایت جهان مبدل شد تا جایی که سازمان بهداشت جهانی در سال 1993 سل را به عنوان یک اورژانس جهانی معرفی کرد(9). اهمیت این موضوع زمانی بیشتر احساس شد که بروز سل مقاوم به چند دارو گسترش یافت؛ به طوری که در حال حاضر سل MDR از تمام کشورهای جهان و از سال 2005 سل با مقاومت گسترده ((XDR[2] از برخی نقاط دنیا به خصوص مناطقی که با بیماری ایدز درگیر هستند گزارش شده است(9). بر اساس گزارش سازمان جهانی بهداشت در سال 2006 از 2/99 میلیون مورد جدید ابتلا به سل، 500 هزار مورد سل مقاوم به دارو بوده است. در سال های قبل از پیدایش داروی ضد سل، فقدان دارو عامل عمده مرگ بیماران بود و اکنون در شروع قرن 21 مقاومت دارویی یکی از عوامل مهم مرگ ومبر بیماران سلی به شمار می رود(10). سل مقاوم به دارو اعم از MDR و  XDR در کشور ما در حال تبدیل شدن به یک معضل بهداشتی می باشد و علاوه بر آن متاسفانه گزارش های اخیر نشان گر بروز سل های مقاوم به تمام داروها  (TDR)[3] در کشور است (11). لذا به منظور آگاهی بیشتر از چگونگی پیدایش سوش های مقاوم به دارو در استان این تحقیق صورت گرفت.

روش کار

روش اجرای این طرح به صورت سرشماری بود. اطلاعات به شیوه میدانی و آزمایشگاهی گرداوری شد که ابزار گرداوری اطلاعات به صورت مشاهده و چک لیست بود.

این مطالعه توصیفی مقطعی در آزمایشگاه رفرانس سل بیمارستان شریعتی مشهد در سال 1391-1392انجام شد. اطلاعات مربوط به چک لیست از اسناد آزمایشگاه بیمارستان شریعتی و مراکز بهداشتی درمانی مشهد و شهرهای دیگر خراسان (رضوی، شمالی، جنوبی)، با کمک و هماهنگی معاونت بهداشتی دانشگاه علوم پزشکی مشهد کامل شد.

هدف کلی در این مطالعه بررسی میزان مقاومت مایکوباکتریوم توبرکولوزیس به داروهای ضد سل در استان خراسان بود. چون در کشور ما در حال حاضر انجام کشت و آنتی بیوگرام از تمام مسلولین امکان پذیر نیست، در صورت یافتن عوامل موثر مورد مطالعه بر روی مقاومت، حداقل در مورد آن دسته از بیماران که این عوامل را دارند همان ابتدای تشخیص بیماری، کشت و آنتی بیوگرام انجام شود و درمان مناسب هرچه زودتر صورت پذیرد. اهداف اختصاصی هم شامل تفکیک % مقاومت مایکوباکتریوم توبرکولوزیس به داروهای مختلف، میزان سل  MDR ومقایسه % مقاومت درعواملی که درچک لیست مطرح شده بود.

در این مطالعه تمام نمونه های خلط اسمیر مثبت که به آزمایشگاه بیمارستان شریعتی ارسال و کشت آن ها مثبت و تعیین آنتی بیوگرام شده بود، بررسی شد. در ابتدا  155 نمونه بود که 30 نمونه به دلایل زیر از مطالعه خارج شد.

 از استانهای هم جوار ( گلستان، مازندران، سمنان و سیستان بلوچستان ) 20 نمونه جمع آوری شد. با توجه به اینکه هدف، تعیین میزان مقاومت در استان خراسان بود، این نمونه ها از مطالعه حذف شدند. جهت کشت و آنتی بیوگرام 10  نمونه دو نوبت ارسال شده بودند، و به علت تکراری بودن حذف شدند.

از 125 مورد باقیمانده، اطلاعات مربوط به 100 بیمار در چک لیست تکمیل شد. در مورد 25 بیمار نتیجه کشت و آنتی بیوگرام مشخص بود ولی به دلیل اینکه چک لیست کامل نشد این 25 مورد فقط در تعیین % مقاومت استفاده شد و در سایر موارد محاسبه نشد. برای تهیه چک لیست ابتدا مقالات و پایان نامه های مشابه جستجو شد. در مطالعات مختلف میزان مقاومت با گروه سنی، جنس، درجه مثبت بودن خلط، درمان سل قبلی و مهاجرت ارتباط معنادار یافته بود.

پس از مشورت با اساتید محترم راهنما مواردی که به نظر می رسید در ایجاد مقاومت تاثیر داشته باشد در چک لیست نهایی گنجانده شد. چک لیست اولیه از طریق اطلاعات موجود در آزمایشگاه بیمارستان شریعتی که شامل مشخصات بیمار، مرکز ارسال کننده و نتیجه آنتی بیوگرام بود، پر شد. چک لیست ها با توجه به مراکزی که نمونه ها را ارسال کرده بودند، طبقه بندی شدند. سپس با هماهنگی معاونت بهداشتی با مدیریت سل مراکز بهداشت شهر مشهد به مراکز شماره 1،2،3،5 وسایر شهرهای خراسان مراجعه شد و سایر اطلاعات چک لیست با همکاری مسوول مبارزه با سل هر مرکز و جستجو در اسناد مراکز تکمیل گردید. سپس داده ها بررسی و طبقه بندی گردیدند و به وسیله نرم افزار  SPSS تجزیه و تحلیل شدند وجداول و نمودار ها  رسم گردید.

نتایج

از 125 بیماری که وارد مطالعه شدند، چک لیست 100 بیمار تکمیل شد، در مورد 25 بیمار فقط  مشخصات و نتیجه آنتی بیو گرام مشخص بود که در تعیین % مقاومت لحاظ شدند اما در تعیین عوامل موثر لحاظ نشدند. از  100 بیماری که چک لیست آن ها تکمیل شد، 50 مورد  مذکر و 50 مورد  مونث بودند. حداقل سن بیماران 16 سال و حداکثر سن 94 سال و میانگین سنی بیماران 53 سال است. 91 بیمار ایرانی و 9 بیمار غیر ایرانی بوده و 86 نفر از بیماران ساکن شهر و  14  نفر ساکن روستا بودند. 32  نفر از بیماران سابقه عود داشتند و 68 نفر سابقه عود نداشتند.

نمودار1 – توزیع فراوانی نمونه های خلط ارجاع شده به بیمارستان شریعتی مشهد 1392-1391 بر اساس نتیجه کشت و آنتی بیوگرام

طبق نمودار1 از 125 بیمار نتیجه کشت 25 مورد مایکو باکتریوم غیر سلی  بود که بعضی از آنها با آزمایش PCR  [4]هم تایید شدند. از 100 بیمار باقیمانده، 90 مورد به دارو های سل حساس و 10 مورد مقاوم بودند که مقاومت به ایزونیازید7 مورد،به ریفامپین 7 مورد،به ایزونیازید و ریفامپین (سل MDR)4 مورد ،به اتامبوتول 3 مورد وبه استرپتومایسین 9 مورد به دست آمد. درصدها درجدول 1 مشخص شده است.

طبق جدول2 از نظر گروه سنی در زیر 15 سال هیچ مورد مقاوم موجود نبود و بیشترین میزان مقاومت در گروه سنی  15-45 سال بود. طبق جدول3 که شامل ، ارتباط مقاومت  با عوامل موثر بررسی شده  می باشد، رابطه دو فاکتور عود و درجه مثبت بودن  خلط  با مقاومت نزدیک به معنا دار به دست آمد.

در مورد سایر موارد( جنسیت، ملیت، محل سکونت، دیابت، مصرف سیگار، اعتیاد،سابقه زندان، سابقه خانوادگی سل، نارسایی کلیه و سابقه مصرف کورتیکواستروئید) رابطه معنا داری به دست نیامد.

بحث

امروزه مقاومت دارویی به عنوان یک مشکل جدی در مقابل برنامه کنترل سل در اغلب کشورها مطرح است.این مقاومت، پیوسته در حال افزایش است و با توجه به محدود بودن داروهای موثر، وجود این مقاومت ها به عنوان تهدیدی در برنامه کنترل سل محسوب می شود.

در این بررسی میزان مقاومت مایکوباکتریوم توبرکلوزیس به  دارو های ایزونیازید، ریفامپین،اتامبوتول و  استرپتومایسین به ترتیب 7/7، 9/3، 8/11 %  به دست آمد و میزان سل MDR 4 % شد، که نسبت به مطالعه سال 1387 در مشهد که میزان سل MDR را 65/4 % گزارش کرده بودند، کاهش یافته است.

در مطالعه سمیعی و همکاران در تهران بر 548 بیمار سل ریوی کشت مثبت 8/2 % موارد MDR اعلام شد (12). در مطالعه ای که متانت و همکاران بر 84 سوش مایکوباکتریوم توبرکولوزیس ایزوله شده از بیماران مراجعه کننده به بیمارستان بوعلی شهرستان زاهدان انجام دادند میزان مقاومت دارویی نسبت به داروهای ریفامپین، ایزونیازید، استرپتومایسین و اتامبوتول را به ترتیب    27و  33   و  39    و   55 % گزارش کردند. در این میان میزان سوش های MDR 16% بود (13). در مطالعه ولایتی و همکاران از بین 146 بیمار مبتلا به سل در مرکز مسیح دانشوری 4/5 % مبتلا به سل MDR بودند (14). در مطالعه هادی زاده و همکاران بین سال های 2006-2009 در تهران مقاومت به ایزونیازید 11%، مقاومت به ریفامپین 10% و سل MDR 5/2 % بود(15). در مطالعه شریفی مود و همکاران بر 88 مورد سل که در سال 2012 منتشر شد میزان سل MDR 12% بود (16). در یک مطالعه مقاومت دارویی به سل در ازبکستان و قزاقستان 13 % و در چین 10 % گزارش شده است (17). در مطالعه ای از پاکستان بین    سال های 2009-2011 مقاومت به ایزونیازید 5/15% و مقاومت به ایزونیازید، پیرازینامید و اتامبوتول 1 % بود (18). در مطالعه ای در سال 2012 در عربستان میزان مقاومت به ایزونیازید 33%، ریفامپین 23%، استرپتومایسین 13%، اتامبوتول 3% و نسبت به دو دارو 20 % بود (19). اگرچه درمان سل در کشور ما رایگان انجام می شود، اما هزینه درمان هر بیمار مبتلا به سل مقاوم بالغ بر 25 میلیون تومان برآورد شده است، پس مقرون به صرفه خواهد بود تا با اجرای کامل و صحیح استراتژی DOTS [5]مانع از بروز موارد سل مقاوم در جامعه شویم. اجرای صحیح این روش بهترین راه پیشگیری از بروز موارد سل MDR,XDR,TDR بوده و سبب جلوگیری از گسترش سوش های مقاوم در جامعه می شود.

با توجه به نتایج مطالعه به نظر می رسد عود و شدت مثبت بودن اسمیر با بروز مقاومت داروئی مرتبط باشد و مقاومت داروئی در گروه سنی 15-45 سال بیشتر روی می دهد.

در مطالعه فرازی و همکاران در اراک در سال 2010 میزان مقاومت به ایزونیازید 68%، ریفامپین 62%، اتامبوتول 22%، پیرازینامید 25%، استرپتومایسین 22 % و نسبت به ایزونیازید و ریفامپین 46% بود و نشان دادند که میزان مقاومت با گروه سنی، جنسیت و درجه مثبت بودن خلط ارتباط معناداری دارد (20). در مطالعه ولایتی و همکاران بین سالهای 2000-2005 در مرکز مسیح دانشوری بر مقاومت دارویی در سل سن کمتر از 45 سال، جنس مرد، درمان سل قبلی، مهاجرت، شرایط زندگی در فقر و بیکاری به عنوان عوامل همراه موثر شناخته شدند (21). در مطالعه ای در پاکستان بین سال های 2007-2010 بر سل مقاوم، بی سوادی، بیکاری، مهاجرت، زندگی در محل های پرازدحام، سیگاری بودن و سابقه درمان قبلی ضد سل به عنوان عوامل موثر شناخته شدند (22).

نکته قابل توجه در این مطالعه میزان بالای نمونه های مایکوباکتریوم غیر سلی (NTM) بود، که از 125 نمونه مورد مطالعه، نتیجه کشت 25 نمونه (20 %) NTM گزارش شد ( نتیجه بعضی از نمونه های NTM با آزمایش PCR نیز تایید شد). این بیماران قبل از تشخیص به عنوان سل درمان می شدند. یعنی علاوه بر اینکه چندین ماه درمان مناسب برای مایکوباکتریوم غیر سلی دریافت نکرده بودند، به طور نابجا داروهای ضد سل استفاده کرده بودند. این عامل می تواند باعث افزایش مقاومت به داروهای ضد سل بخصوص ایزونیازید و ریفامپین در آینده شود.

نتیجه گیری

با توجه به همجوار بودن استان خراسان با استان های سیستان و بلوچستان، گلستان و کشورهای افغانستان و ترکمنستان که میزان سل  MDR در آن ها بالاست، باید استراتژی DOTS  به طور کامل و صحیح انجام شود تا از بروز بیشتر موارد مقاوم جلوگیری شود. با توجه به میزان بالای مایکوباکتریوم غیرسلی ، پیشنهاد می شود برای تمام بیماران در زمان تشخیص سل کشت و آنتی بیوگرام صورت پذیرد تا از درمان نابجای سل که باعث افزایش مقاومت به داروها خواهد شد، جلوگیری شود و این بیماران از ابتدا درمان مناسب دریافت کنند.