مقدمه

اختلال در متابولیسم چربی ها به طور شایع در بیماران دچار بیماری های کلیوی مزمن از جمله بیماران دچار سندرم نفروتیک اتفاق می افتد. به طوری که افزایش سطح لیپیدهای سرم در فاز حاد بیماری (در مرحله وجود پروتئینوری) شایع بوده که در بیماران پاسخگو به درمان با بهبودی پروتئینوری سطح لیپیدهای سرم طبیعی شده اما در بیماران مقاوم به درمان تداوم هیپرلیپیدمی شایع است. به طوری که قریب به اتفاق این بیماران افزایش نسبتاً شدید سطح کلسترول پلاسما را داشته و در اکثریت بیماران افزایش تری گلیسیریدها و لیپوپروتئین های با دانسیته خیلی پایین (VLDL) و دانسیته پایین (LDL) و در بسیاری از موارد کاهش لیپوپروتئین با دانسیته بالا مشاهده می شود (1-3). لذا استفاده از داروهای کاهش دهنده لیپیدهای سرم را ایجاب می کند.

مطالعات متعددی ثابت کرده است که هیپرکلسترولمی به عنوان یک ریسک فاکتور اصلی در پاتوژنز آترواسکلروزیس و بروز بیماریهای قلبی و عروقی موثر است و کاهش دادن کلسترول سرم سبب پیشگیری و کاهش شیوع ضایعات آترواسکلروتیک و بیماری های قلبی و عروقی می شود (4،5). به منظور کنترل هیپرلیپیدمی در بیمارانی که به طور مزمن دچار هیپرلیپیدمی هستند علاوه بر کنترل رژیم غذایی نیازمند استفاده از داروهای کاهش دهنده چربی هستند که در بین این داروها استفاده از استاتین ها بطور گسترده در بالغین صورت گرفته است ولی مطالعات تجربی در حیوانات نشان داده است که این ترکیبات قادرند سبب میوپاتی و اختلال رشد شوند لذا استفاده از آنها در کودکان توصیه نمی شود (6، 7). کارنیتین ترکیبی آمینی می باشد که در کاتابولیسم چربی ها و تولید انرژی نقش مهمی دارد. کارنیتین علاوه بر اینکه از طریق رژیم غذایی تامین می شود در کبد و کلیه و مغز از طریق آمینواسیدهای ضروری سنتز می شود. اختلال در متابولیسم کارنیتین در بسیاری از بیماری های مزمن کلیه از جمله بیماران تحت درمان با همودیالیز ، دیالیز صفاقی و بیماران پیوند شده مشاهده شده است و استفاده از کارنیتین خوراکی در این بیماران سبب بهبود علائم بالینی و بیوشیمیایی شده است (8-13).

مطالعات نشان داده است که در بیماران دچار سندروم نفروتیک در سطح کارنیتین خون و ادرار تغییراتی رخ می دهد که شاید ارتباط علت یا معلول با هیپرلیپیدمی داشته باشد (14). در مورد اثر مصرف خوراکی ال-کارنیتین در بیماران مبتلا به سندروم نفروتیک بر اساس آخرین اطلاعات که در دسترس می باشد. تاکنون پژوهشی در ارتباط با اثر این دارو بر تغییرات سطح چربی ها و لیپوپروتئین های پلاسما در سندروم نفروتیک ایدیوپاتیک کودکان صورت نگرفته است. بنابراین هدف از این مطالعه این مطالعه بررسی اثر ال کارنیتین خوراکی بر تغییر وضعیت هیپرلیپیدمی در کودکان دچار سندروم نفروتیک طول کشیده و مقاوم به استروئید است.

روش کار

این مطالعه مورد شاهدی در بخش نفرولوژی کودکان بیمارستان دکترشیخ درطی سالهای 1388 لغایت 1389 انجام شده است. در این مطالعه بیماران مبتلا به سندروم نفروتیک اولیه مقاوم به استروئید (یعنی بیمارانی که دچار سندروم نفروتیک بودند و به مدت یک ماه به میزان 2 mg/kg پردنیزولون خوراکی مصرف نموده بودند ولی هنوز سندروم نفروتیک در آنها تداوم داشت) تحت مطالعه قرار گرفتند. تعداد بیماران 33 نفر بودند که به صورت راندوم به دو گروه مورد (16 نفر) و شاهد (17 نفر) تقسیم شدند. در شروع مطالعه پس از کسب رضایت کتبی از والدین بیماران، سطح پلاسمایی لیپوپروتئین با دانسیته ی پایین (LDL) ، لیپوپروتئین با دانسیته بالا (HDL) مقدار توتال تری گلیسیرید ، مقدار توتال کلسترول سرم ، BUN (نیتروژن اوره خون)، کراتینین و آلبومین سرم به روش آنزیماتیک اندازه گیری شد. بیماران در گروه کنترل از درمان استاندارد سندروم نفروتیک مقاوم به درمان یعنی پردنیزولون (5/0 میلی گرم به ازای کیلوگرم وزن بدن روزانه) همراه با سیکلوسپورین (5 میلی گرم به ازای کیلوگرم وزن بدن) بهره مند بودند و در مدت اجرای طرح بیماران گروه شاهد و بیماران گروه مورد مجاز به استفاده از داروهای ایمونوسوپروسیو یا سایتوتوکسیک و داروهای موثر بر سطح چربی های سرم مانند بتابلوکرها و ترکیبات استاتین نبودند و بیمارانی که ناگزیر به استفاده از استاتین ها بودند وارد مطالعه نشدند. به بیماران گروه مورد علاوه بر درمان استاندارد فوق الذکر ، قرص ال- کارنیتین با دوز 25 میلی گرم به ازای کیلوگرم در روز به طور منقسم. (2 نوبت در روز) به مدت 3 ماه داده شد. دلیل استفاده از این دوز ، ناشی از کاربرد مصرف این داروها در مطالعات گذشته بود که بدون عوارض قابل توجهی با دوز 20-50 میلی گرم به ازای کیلوگرم در روز استفاده کرده بودند (10، 12، 13، 15). در پایان مطالعه، آزمایشات فوق الذکر با همان روش قبلی انجام شد و نتایج آزمایشات در شروع و خاتمه ی مطالعه در هر گروه و سپس در گروه مورد و شاهد مقایسه شدند و توسط نرم افزار SPSS تجزیه و تحلیل شدند. معیار ورود به مطالعه عبارت بودند از: کودکان سن 2 - 12 سال مبتلا به سندروم نفروتیک اولیه مقاوم به استروئید دچار هیپرلیپیدمی (تری گلیسیرید و یا کلسترول مساوی و یا بالاتر از 200 میلی گرم در دسی لیتر)، فانکشن کلیوی طبیعی (سطح اوره و کراتینین سرم در محدوده ی نرمال بود). معیار خروج از مطالعه عبارت بود از: داشتن نارسایی کلیه، ابتلا به بیماری های سیستمیک،  بیماری های متابولیک چربی، بیماری های متابولیک کربوهیدراتی و اندوکرینی، سابقه ی فامیلی دیس لیپیدمی و یا هیپرلیپیدمی.

نتایج

در گروه مورد (تحت درمان با کارنیتین) 7 دختر و 9 پسر بودند و

در گروه شاهد تعداد دخترها 7 نفر و پسرها 10 نفر بود. گروه مورد و شاهد از نظر جنسیت تفاوت معنی داری نداشتند (88/0=p). در گروه تحت درمان با کارنیتین میانگین سنی و انحراف معیار 1/3±7 سال، در گروه بیماران شاهد میانگین سنی و انحراف معیار 9/2±5 سال بود. از نظر توزیع سنی دو گروه همسان بودند به گونه ای که میانگین سنی در دو گروه با یکدیگر تفاوت معنی داری نداشتند (29/0=p). میانگین و انحراف معیار و مقادیر حداقل و حداکثر پارامترهای تری گلیسیرید ، کلسترول، LDL و HDL قبل و بعد از درمان در دو گروه مورد (تحت درمان با کارنیتین) و گروه شاهد در جدول1 آمده است. میانگین و انحراف معیار مقادیر کمی پارامترهای فوق الذکر در کل جمعیت مورد مطالعه قبل و بعد از درمان بر اساس آزمون کلموگروف اسمیرنف از توزیع طبیعی برخوردار بود. بدین جهت، برای مقایسه مقادیر کمی در دو گروه مورد و شاهد از آزمون تی و نیز مقایسه مقادیر کمی پارامترهای اشاره شده در هر گروه قبل و بعد از درمان از آزمون پارامتری تی دانشجویی استفاده شد.  همان طور که در جدول2 آمده است میانگین متغیرهای کمی بین دو گروه مورد و شاهد قبل از درمان و  همچنین بعد از درمان مورد مقایسه واقع شده اند.

بر اساس آنچه که اشاره شد متوجه شدیم که میانگین پارامترهای فوق الذکر قبل از درمان در دو گروه مورد (تحت درمان یا کارنیتین) و گروه شاهد از تفاوت معنی داری برخوردار نبودند بجز کلسترول سرم که میانگین آن در دو گروه مورد و شاهد متفاوت بود. بنابراین نتیجه می گیریم که پارامترهای فوق الذکر در دو گروه مورد وشاهد قبل از  درمان تقریباً همسان بوده و دارای تفاوتی معنی دار نبودند بنابراین دو گروه تقریباً از هر جهت همسان بودند.

همان طوری که در جدول شماره 3 و 4 رویت می شود، مقایسه مقادیر کمی پارامتر های فوق الذکر در هر گروه قبل و بعد از درمان از تفاوتی معنی دار  برخوردار بود ولی میانگین مقادیر کمی این پارامترهای بیوشیمیایی بعد از درمان در دو گروه مورد و شاهد  تفاوتی معنی دار نداشتند  

اگربه جدول4 توجه کنیم، در گروه تحت درمان با کارنیتین میانگین متغیرهای کمی قبل و بعد از درمان نیز مقایسه شده اند. میانگین کلسترول و LDL قبل و بعد از درمان در این گروه از تفاوت معنی دار برخوردارند در حالیکه بقیه پارامترها قبل و بعد از درمان تفاوت معنی داری نداشتند. طبق جدول4 مقایسه میانگین تری گلیسیرید قبل و بعد از درمان دارای

(06/0=p).  است که گرچه تفاوت معنی دار نمی باشد ولی تفاوتی قابل توجه است. به نظر می رسد که در بیماران سندروم نفروتیک مقاوم به استروئید، مصرف استروئید + سیکلوسپورین طی یک دوره سه ماهه سبب تغییر قابل توجهی در پروفایل آلبومین سرم نشد واز آنجا که افزایش آلبومین سرم معمولاانعکاسی از کاهش شدت بروتئینوری است، این قضیه حکایت از این دارد که مصرف داروهای ایمنوساپرسیو در درمان این بیماران نیازمند زمانی طولانی تر از مطالعه حاضر می باشد.

بحث    

افزایش تری گلیسیرید ها و یا کلسترول توتال سرم در اکثر کودکان مبتلا به سندروم نفروتیک گزارش شده است (2، 16).  مطالعه حاضر نشان می دهد که هیپرتری گلیسیریدمی در اکثریت قریب به اتفاق بیماران (90%) و هیپرکلسترولمی در همه بیماران سندروم نفروتیک وجود دارد.

گرچه هیپرلیپیدمی با افزایش بروز آترواسکلروزیس و حوادث قلبی-عروقی در سنین بزرگسالی همراه است ولی باید توجه داشت که هیپرلیپیدمی در دوران کودکی و به طور کلی        رژیم های غذایی پرچرب در دوران کودکی آغاز کننده تشکیل آتروم و زمینه ساز بیماری آترواسکلروزیس و حوادث عروقی قلب و مغز در سنین بعدی است (4، 5).

در حالی که پاتوژنز اهمیت بالینی و اقدامات درمانی در مورد اختلال متابولیسم چربی ها در کودکانی که دچار سندروم نفروتیک طول کشیده هستند مورد بحث است ولی یقیناً مشخصه پروفایل لیپوپروتئین های سرم در کودکان دچار سندروم نفروتیک به صورت افزایش کلسترول توتال سرم و در اغلب موارد افزایش تری گلیسیریدها و کلسترول می باشد. ولی سطح کلسترول HDL متغیر بوده و به گونه ای است که می تواند سطح آن بالا ، طبیعی یا کاهش یافته باشد در تمام بیماران سطح پلاسمایی لیپوپروتئین های  آتروژنیک و ترمبوژنیک افزایش می یابد (4، 15، 17، 18).

افزایش سطح کلسترول توتال، آپولیپوپروتئین های B و لیپوپروتئین A  سبب تشدید اترواسکلروزیس می شود. در حالی که سطح بالا سرمی کلسترول HDL و آپولیپوپروتئین A  و نقش محافظتی و پیشگیرنده از آترواسکلروز دارند (5، 19-21).

 پاتوفیزیولوژی دیس لیپوپروتئینمی در سندروم نفروتیک مولتی فاکتوریل بوده و از جمله به افزایش سنتز کبدی و کاهش کاتابولیسم پلاسمایی لیپوپروتئین ها می توان اشاره کرد.

گر چه استاتین ها موثرترین داروها در کاهش کلسترول سرم در حدود 30-40% بوده است ولی به دلیل عوارض مصرف این داروها در حیوانات از جمله اختلال در رشد و میوپاتی سبب شده است که استفاده از این داروها و نیز اثربخشی آنها در کودکان مورد سوال واقع شود (5،22).

مطالعات مختلفی در مورد متابولیسم کارنیتین در بیماری های کلیوی از جمله بیماران دچار نارسایی مزمن کلیوی انجام شده و ثابت کرده است که در بعضی از بیماریهای کلیوی متابولیسم کارنیتین مختل می شود (4، 23-27).

اختلال در متابولیسم چربی ها در بیماران تحت درمان با دیالیز مزمن و بیماران دچار نارسایی کلیه به طور شایع دیده می شود. پاتوژنز این اختلالات در این گونه بیماران مولتی فاکتوریل می باشد. ولی تصور شده است که کاهش سطح کارنیتین می تواند در متابولیسم اسیدهای چرب در سلولها اختلال ایجادکند       (10، 28 ، 29).

کارنیتین آمینواسیدی است که اصولاً توسط کبد ، کلیه و مغز تولید می شود و به عنوان فاکتوری ضروری و اساسی در انتقال اسیدهای چرب با زنجیره طولانی از غشا داخلی میتوکندری ها به منظور β – اکسیداسیون بعدی موثر است (30).

در بالغین و کودکان تحت درمان با همودیالیز ثابت شده است که مصرف ال-کارنیتین سبب بهبود متابولیسم لیپیدها شده است و نیز مطالعات دیگری در مورد اثر ال-کارنیتین در بهبود متابولیسم چربی ها در بیماران تحت درمان با دیالیز صفاقی منتشر شده است (10، 27، 31، 32).

مصرف خوراکی ال-کارنیتین با دوز mg/kg/d 50 به مدت 30 روز اگرچه اثر ناچیزی در پروفایل چربی های سرم در کودکان تحت درمان با دیالیز صفاقی داشته است، سبب کاهش قابل توجه سطح آپولیپوپروتئین β شده است و از آنجایی که افزایش APO-B می تواند در ارتباط با افزایش ریسک آترواسکلروزیس باشد، لذا در کودکان تحت درمان با دیالیز صفاقی مصرف ال-کارنیتین قویاً توصیه شده است. ⁽³⁰⁾

محققین بر این عقیده اند که مصرف ال-کارنیتین سبب شیفت اختلال متابولیسم چربی در کبد (یعنی استریفیکاسیون و سنتز تری گلیسیریدها) به سمت تشکیل استیل کارنیتین دارد که این عمل می تواند سبب کاهش سنتز TG ها و کلسترول VLDL و احتمالاً افزایش β- اکسیداسیون اسیدهای چرب در میتو    کندری ها شود (33).

در مورد سطح آزاد توتال کارنیتین سرم در بیماران سندروم نفروتیک ایدیوپاتیک نتایج متفاوتی داشته است در حالیکه بعضی از این مطالعات اشاره به طبیعی بودن کارنیتین سرم و کارنیتین توتال در بیماران سندروم نفروتیک می کند، اما مطالعه دیگری نشان می دهد که سطح آزاد کارنیتین سرم در بیماران سندروم نفروتیک افزایش داشته و دفع ادراری کارنیتین کاهش داشته است. سطح آزاد کارنیتین سرم رابطه مستقیم با کلسترول LDL و کلسترول توتال و تری گلیسیرید داشته است ولی با سطح کلسترول لیپوپروتئین HDL ارتباط معکوسی دارد. در حالی که نتایج مطالعات در مورد سطح کارنیتین سرم متفاوت بوده ولی رابطه ای بین سطح کارنیتین سرم و متابولیسم چربی های سرم وجود داشته است (15، 24، 27).

بر اساس اطلاعات موجود و در دسترس تاکنون تحقیقی در مورد اثر ال –کارنیتین بر سطح چربیهای سرم در کودکان دچار سندرم نفروتیک نشده است در مطالعه حاضر که بر اساس مصرف روزانه ال –کارنیتین به میزان 25 میلی گرم به ازا کیلوگرم وزن بدن به مدت سه ماه بود نشان داده شد که تفاوت قابل توجهی در سطح چربی های سرم از جمله میانگین سطح تری گلیسیرید سرم و میانگین کلسترول سرم و نیز میزان LDL و HDL در دو گروه مورد و شاهد از تفاوت معنی داری برخوردار نبود لذا این مطالعه نشان می دهد که مصرف کارنیتین تاثیر قابل ملاحظه ای بر کاهش سطح چربی ها و لیبو بروتئین های سرم نداشته است.ولی ذکر این نکته ضروری است که میانگین کلسترول توتال و کلسترول LDL پلاسما در هر دو گروه بعد از دوره درمانی در مقایسه با قبل از درمان از کاهش چشمگیری برخوردار بودند که این اثر می تواند ناشی از تاثیر درمان استاندارد یعنی استروئید و سیلکوسپورین در کاهش سطح چربی های سرم باشد.

در حالی که در مطالعات قبلی بر بیماران تحت درمان با همودیالیز و دیالیز صفاقی و نیز بیماران دیابتی ثابت شده است که با مصرف ال –کارنیتین خوراکی به میزلن 20 - 50 میلیگرم به ازا کیلوگرم وزن بدن در روز بر سطح بروفایل لیبو بروتئین های سرم تاثیر گذار بوده است، شاید مصرف این دارو با دوز بالاتر و مدت طولانی تر نتایجی متفاوت از مطالعه حاضر را ارائه نماید (4، 30، 35). از جمله محدودیت های مطالعه حاضر نداشتن سطح آزاد کارنیتین پلاسما و ذخیره بافتی آن بود.

اگرچه سطح سرمی کارنیتین اندازه گیری نشد. ولی در سال 1994 انجمن بیماریهای کلیه در آمریکا اشاره کرده است که سطح کارنیتین پلاسما نمی تواند شاخص خوبی از دوزاژ موثر کارنیتین در شرایط بالینی مختلف باشد. به علاوه طبیعی بودن سطح کارنیتین سرم و یا بالا بودن سطح آن در سرم ممکن است نشان دهنده نرمال بودن ذخایر کارنیتین بافتی نباشد و زمان طولانی تر با دوز بالاتر ممکن است لازم باشد که بتوانیم ذخایر بافتی کارنیتین را افزایش دهیم و پاسخ بالینی مناسب را دریافت نماییم (36).

گرچه مطالعه حاضر نشان داد که مصرف کارنیتین برای یک دوره سه ماهه تاثیر قابل توجهی در کاهش چربی های سرم در بیماران دچار سندروم نفروتیک مقاوم به استروئید ندارد، اما انجام مطالعات مشابه در آینده همراه با تعیین سطوح پلاسمائی کارنیتین قبل و در انتهای درمان و مقایسه اثرات آن در کاهش لیپیدهای پلاسما در بیمارانی که سطوح پلاسمایی نرمال، کاهش و یا افزایش یافته دارند، پیشنهاد می شود. همچنین میزان تاثیر این دارو در طبیعی ساختن سطوح پلاسمائی کارنیتین در بیماران مبتلا به سندروم نفروتیک که دچار کمبود کارنیتین شده اند در مطالعات بعدی مورد بررسی قرار گیرد.

نتیجه گیری

ال کارنیتین خوراکی با دوز 25 میلیگرم به ازا کیلوگرم وزن بدن به مدت سه ماه در کودکان دچار سندرم نفروتیک ایدیوپاتیک مقاوم به درمان، اثری برپروفایل چربیها ندارد. ولی مصرف دوز بالاتر به مدت طولانی تر نیازمند به مطالعه دیگری است.