مقدمه

سرطان کولورکتال یکی از شایعترین سرطان ها است. در سال2010، 10% مرگ و میر ناشی از سرطان را در امریکا این بیماری به خود اختصاص داده بود. بیش از 30 % از بیماران با علایم بیماری متاستاتیک مراجعه می کنند و نهایتا 50-60% از بیماران دچار متاستاز می شوند (1، 2).

رژیم های شیمی درمانی متعددی در درمان این بیماری به کار  می رود که پایه و اساس همه آنها داروی 5-FU (5-فلوراوراسیل) می باشد. داروی 5-FU تزریقی از بیش از 40 سال پیش به عنوان داروی موثر در خط اول درمان متاستاز سرطان کولورکتال استفاده شده است و در بیشتر رژیم های درمانی و پالیاتیو موجود است (3،4). مشتقات خوراکی این دارو نیز امروز در دسترس است که از جمله رایج ترین آنها کپسیتابین^[1] می باشد (5). اثرات سیتوتوکیک  5-fu از طریق متابولیتهای آن اعمال می شود. دی هیدروپیریمیدین دهیدروژناز آنزیم اولیه در کاتابولیسم5-FU  است که 80% 5-FU را در کبد تخریب می کند. فعالیت این آنزیم برای پیش بینی اثر و عوارض این دارو مهم می باشد. متاسفانه اندازه گیری فعالیت این آنزیم قبل از شروع درمان  با 5-FU و مشتقات آن در کشور ما معمول نیست و در حال حاضر  حداقل کاری که می توان برای بیماران کرد تعیین رژیمهای موثر و کم عارضه ترکیبی شیمی درمانی          می باشد.

شیمی درمانی در سرطان کولورکتال به صورت درمان کمکی به جراحی در برخی از بیماران پر خطر مرحله II بیماری و در بیماران مرحله III و حتی مرحله IV رزکتابل و نیز به صورت تسکین بخش در مرحله بیماری متاستاتیک استفاده می شود. یک متاآنالیز بزرگ که مطالعات کارآزمایی بالینی تصادفی شده را در مورد درمانهای کمکی از سال1986 بررسی نمود، افزایش بقاء کلی و کاهش مرگ و میر در گروه شیمی درمانی کمکی را نشان داد (6). آزمون های بالینی که رژیم بر پایه ی 5-FU را با جراحی تنها مقایسه کرده اند تاثیر قابل توجهی را در بقاء بدون بیماری 5ساله برای بیماران مرحله III که شیمی درمانی دریافت کرده اند را نشان داده است (7). طول مدت شیمی درمانی 6 ماه  توصیه شده و تاثیر بیشتری در درمانهای طولانی تر 9 و12 ماهه دیده نشده است (8). امروزه رژیم های حاوی اگزالی پلاتین و در این میان FOLFOX رایج ترین رژیم شیمی درمانی مورد استفاده است. رژیم کپسیتابین و اگزالی پلاتین Cape/OX نیز یک جایگزین مناسب برای بیماران مطمئن و با انگیزه به شمار می رود. نوروپاتی و نوتروپنی از عوارض عمده این رژیم هاست. عارضه عمده 5-FU در رژیمهای مختلف سرکوب مغز استخوان، موکوزیت واسهال می باشد. سندرم دست و پا از عوارض اصلی در درمان انفوزیون طولانی مدت وریدی 5-FU و رژیم های حاوی کپسیتابین است. در سال های اخیر تحقیق برای یافتن   رژیم های اثربخش تر و توجه به عوارض جانبی رژیم های مختلف باعث تغییرات زیادی در رژیم ها و دستورالعمل های مربوط  به شیمی درمانی سرطان کولون شده است، به طوری که در مقایسه با دو دهه گذشته ، تنوع راه هایی که در مسیر درمان بیماران سرطان کولون، پزشک و بیمار با آن روبرو هستند دقت و موشکافی بیشتر می طلبد.

در این مطالعه به بررسی عوارض شیمی درمانی و رابطه آن با عوامل مختلف در رژیم های مختلف پرداخته شد. از آنجا که عوارض درمان در هر گروه قومی و منطقه جغرافیایی می تواند تحت تاثیر عوامل ژنتیکی و محیطی متفاوت باشد و تا کنون گزارشی در مورد عوارض کلی یا جزئی شیمی درمانی بیماران سرطان کولون در ایران منتشر نشده است،  این مطالعه بر آن است تا چشم اندازی هر چند محدود نسبت به نحوه شیمی درمانی و طیف و شدت عوارض بیماری در منطقه شمال شرق ایران ارائه دهد.

روش کار

در این مطالعه توصیفی هم گروهی، تازه مبتلایان به آدنوکارسینوم کولون یا رکتوم پی در پی ارجاع شده به بیمارستان امام رضا (ع) و امید از مهر سال 90 تا پایان دی سال 91 که کاندید شیمی درمانی با پروتکل های مختلف بر مبنای 5-FU یا کپسیتابین بودند به صورت آینده نگر تحت نظر قرار گرفته و در طی 6 دوره اول درمان از نظر عوارض بررسی شدند.

معیارهای ورود به مطالعه علاوه بر موارد ذکر شده بالا شامل حداکثر سن 75 سال، داشتن وضعیت هماتولوژیک، عملکرد کلیوی و کبدی اولیه در حد طبیعی بود. بیماران نباید سابقه سرطان دیگر و هر گونه شیمی درمانی داشته باشند. بیماران دیابتی کنترل نشده و وضعیت عملکردی بر اساس معیار کارنوفسکی1 کمتر از60 % از مطالعه خارج شدند.  قبل از شروع شیمی درمانی آزمایشات معمول جهت تعیین وضعیت هماتولوژیک و عملکرد کبد و کلیه انجام می شد و سپس پروتکل شیمی درمانی برای بیمار تجویز می شد.  تعدیل دز از مقادیر دوز استاندارد در شروع درمان بر مبنای نظر پزشک معالج تا حدود 10% پذیرفته می شد. همچنین تعدیل دوز به دلیل بروز عوارض درجه 3 و 4 در صورت بروز و طبق جداول تعدیل دوز استاندارد در دوره های بعدی پذیرفته می شد. 

 بیماران پیگیری شده و در ویزیت قبل از شیمی درمانی بعدی در مورد عوارض درمان مورد سوال قرار گرفته و معاینه می شدند.  برای بیماران کنترل CBC و در صورت نیاز آزمایشات بررسی فانکشن کلیه و کبد انجام می شد. فرم عوارض بر اساس معیارهای رایج سمیت (CTC)² بعد از هر دوره شیمی درمانی پر می شد. برخی اطلاعات دموگرافیک شامل سن ، جنس ، مرحله بیماری، قومیت و پروتکل شیمی درمانی نیز ثبت می شد.

با استفاده از آمار توصیفی، جداول فراوانی و توافقی، آزمون کای دو فرضیات این تحقیق مورد بررسی قرار گرفته است. کلیه نتایج گرفته شده در این تحقیق با استفاده از دو نرم افزار اکسل و SPSS  محاسبه شده است.

نتایج

از بین بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال ارجاع شده به  بیمارستان های امید و امام رضا  تعداد 109 بیمار وارد این مطالعه شدند.این بیماران 468 دوره شیمی درمانی دریافت کرده اند. مشخصات دموگرافیک بیماران در جدول1 نشان داده شده است.

پروتکل های مختلف شیمی درمانی ودرصد فراوانی آنها براساس تعداد کورس هایی که  در طول مطالعه تجویز شده است درجدول2 آورده شده است. دز و جدول تجویز دارویی در پروتکل های مختلف مطابق با آنچه در  کتب پروتکل های شیمی درمانی ذکر شده است، می باشد (9).

 فراوانی عوارض درجه 3 و 4 ثبت شده پس از هر دوره شیمی درمانی در جدول3 آورده  شده است.  مشاهده می شود که بیشترین عارضه نوتروپنی (3/5%) و بعد از آن عوارض GI شامل تهوع و اسهال (5/1%و3/1% به ترتیب) می باشد. یک مورد مرگ(22/0%) به دنبال اسهال درجه 3 و تب ونوتروپنی وجود داشت که به دنبال دریافت یک دوره Cape/OX حادث شد.

جنسیت تاثیری بر بروز عوارض درجه 3 و 4 نداشت به طوری که 7/8% از موارد تجویز دارو در مردان و 4/10%  در زنان منجر به ایجاد عوارض درجه 3 و4 شده بود. در مقایسه عوارض در مراحل مختلف بیماری مشاهده شد که 6/8% از کسانیکه در مرحله ابتدایی بیماری بودند و 9/7% از کسانیکه در  مرحله پیشرفته تر بیماری بودند دچار عوارض درجه 3 و4 شدند که از نظر آماری معنادار نبود.

در بررسی عوارض در محل های مختلف تومور این نتیجه        به دست آمد که عوارض درجه 3 و4 در سرطان کولون در6/10% موارد و در سرطان رکتوم در 8/6% موارد تجویز دارو رخ داده است که این تفاوت نیز معنادار نبود. همینطور همزمانی انحام رادیوتراپی منجر به افزایش عوارض نشد. در بیماران با درجه کارنوفسکی ≥  80 عوارض درجه 3 و4 در 8/8% موارد و در بیماران با کارنوفسکی

در جدول (4) رابطه بین عوامل مختلف وبروز عوارض درجه 3 و 4 نشان داده شده است.

در مقایسه عوارض پروتکل های درمان حاوی 5-FU تزریقی و کپستاتین خوراکی مشاهده شد که رژیم های حاوی کپستاتین در7/7%موارد و رژیم های حاوی 5-FU در9/10%موارد تجویز دارو منجر به عوارض درجه 3 و 4  شدند (248/0=p) که این بیشتر بودن عوارض از نظر آماری  معنادار نبود.

همچنین عوارض درجه 3 و 4 در پروتکل درمان ّFOLFOX6 بیشتر از FOLFOX4 بود (1/15% در مقابل 5/8% با 163/0=p)که از نظر آماری معنادار نبود. این عوارض در رژیم Mayo clinic با نسبت 7/16% در مقایسه با سایر رژیمها (6/9%) نیز نه بصورت قابل توجه اما بیشتر بود. مقایسه عوارض رژیمهای انفوزیونی 5-FU با انواع تزریق بولوس آن تفاوتی نشان نداد (4/11% در برابر 9/10%).

بحث

 هدف این مطالعه گزارش شیوع و مقایسه عوارض درجه 3 و 4 ناشی از شیمی درمانی بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال با توجه به متغیرهای سن، جنس، قومیت، وضعیت پرفورمانس، محل تومور و رژیم شیمی درمانی بود.

شایعترین پروتکل درمانی بکار رفته در دو مرکز درمانی شرکت کننده در این مطالعه FOLFOX4  (6/37% موارد) و بعد از آن CapeOX (9/26%) بود. در مجموع بیشترین عارضه مشاهده شده در بین همه رژیم ها نوتروپنی (3/5%) و بعد از آن عوارض GI شامل تهوع و اسهال (5/1%و3/1% به ترتیب ) می باشد.

بیماران در مطالعه حاضر با میانگین سنی 55 سال به مراتب از آنچه در مطالعات بین المللی و معمولا با میانگین سنی بالای 60 و حتی 65 سال جوانترند. در این مطالعه عوارض درجه 4/3 در 6/11% از موارد شیمی درمانی ها رخ داد. این نسبت کمتر است از آنچه در بیشتر مطالعات بین المللی گزارش شده که ممکن است علل مختلفی در آن نقش داشته باشند. اول اینکه به طور کلی عوارض در میان بیماران این مطالعه کمتر باشد که این مورد سوال است، اما ممکن است جستجو و ثبت نوع عوارض در کاهش این نسبت نقشی داشته است. برای مثال در مطالعه OPTIMAX[T1]  در 48% تا 54% موارد عوارض درجه 3 و 4 گزارش شده و در این میان بخش قابل توجهی عوارض حوادث عروقی تا 5/3% و نوروپاتی تا 18% بودند که در مطالعه حاضر به دلیل نوع طراحی این نوع عوارض بررسی نشد (10). در هر صورت نسبت به گزارش های بین المللی عوارض شدید کمتری وجود داشت که ممکن است علاوه بر دلیل قبلا گفته شده یعنی جستجو و ثبت طیف  عوارض کمتری در مطالعه حاضر، انتخاب طیف بیماران جوان تر و یا سالم تر هم در این امر نقش داشته باشد. مطالعه حاضر برای ثبت Dose Intensity طراحی نشده بود و گرنه ممکن است در صورت کمتر بودن این معیار از حدود متوسط و قابل قبول، عامل دیگری در وجود این تفاوت می بود.

در این مطالعه تفاوت قابل توجه در نسبت بروز عوارض در میان رژیم های مختلف تجویزی بدست نیامد، اگر چه به صورت نسبی عوارض در روشهای درمانی بر پایه کپستابین در مقایسه با پایه 5-FU و نیز FOLFOX4 در مقایسه با FOLFOX6 و سرانجام رژیمهای دیگر در مقایسه با رژیم Mayo clininc کمتر بودند.

در مطالعه هاف1 وهمکاران مقایسه دو درمان 5Fu/LV بولوس و کپسیتابین عوارض درجه 3 و 4 مجموعا حدود 40% ذکر شد. از این نظرتفاوتی در شیوع عوارض مزبور بین دو درمان 5Fu/LV و کپسیتابین دیده نشد، اگر چه نوع عوارض متفاوت و نوتروپنی درجه بالا و موکوزیت در روش کپسیتابین به مراتب کمتر بود (11). در بررسی دیگری به منظور مقایسه دو رژیم FOLFOX4 و Cape/OX عوارض درجه3 نوتروپنی FOLFOX4 تا 44% و تب و نوتوپنی 5% ذکر شده درحالی که در مقایسه در رژیم Cape/OX این موارد صرفا به ترتیب در1% و 7% بیماران رخ دادند. به طور کلی عوارض درجه 3 و 4 دراین مطالعه با FOLFOX4 در حدود 78% و با Cape/OX در حدود 72% ذکر شد (12).  بدون درنظر گرفتن اثربخشی مطالعات  زیادی( هاف و همکاران، کاسیدی2 و همکاران و براندولت3) نتایج مشابه مبنی بر عوارض کمتر کپستابین نسبت به 5-FU داشته اند (11-13). بااین وجود در مقاله منتشر شده توسط پفیفر4 که در مطالعه ای به بررسی ترجیح بیماران به استفاده از داروی خوراکی یا تزریقی شیمی درمانی پرداخته است و بیماران به طور متقاطع در دوره های 12 هفته ای با یکی از دو رژیم تحت درمان قرار می گرفتند بیماران در رژیم کپستاتین عوارض بیشتری نشان دادند (61% در مقابل 39%) و در انتخاب دو رژیم بیشتر بیماران 5-FU را ترجیح دادند. این مطالعه نشان می دهد که علی رغم روش مصرف آسانتر کپستاتین میزان بروز عوارض جانبی گزینه اصلی در ترجیح بیمار به استفاده از رژیم درمانی است (14) .

در مطالعه حاضر تفاوتی در شیوع عوارض شدید در دو جنس دیده نشد. دربرخی مطالعات بین المللی نشان داده شد که زنان در مقایسه مردان شانس بیشتری برای گرفتاری عوارض درجه 3 و4 دارند (15). در این مطالعه شاید به دلیل کم بودن تعداد بیماران، این نتیجه به دست نیامد.

همچنین در برخی مطالعات بر تفاوت بروز عوارض تحت تاثیر نژاد و برای مثال کمتر بودن عوارض درجه 3 و 4 در نژاد سیاه آمریکایی در مقایسه با نژاد قفقازی تاکید شده که در مطالعه حاضر احتمالا تحت تاثیر دو عامل تعداد کم و نیز تفاوت هایی که در مقوله نژاد با قومیت وجود دارد این مسئله باعث ایجاد تفاوت در عوارض نشد (16). 

نتیجه گیری

عوارض درجه 3 و 4 بر اثر شیمی درمانی در بیماران کم است. دلایل بر شمرده شامل متوسط سنی پایین بیماران، تفاوت در نحوه گزارش و پیگیری برخی عوارض، بهتر بودن کلی پرفورمانس علاوه بر احتمال متفاوت بودن عوامل فارماکوژنتیک می تواند بیان شود. این مسئله باید مبنای یک مطالعه جامعتر در آینده باشد.  دراین مطالعه رابطه ی معناداری بین شدت عوارض وجنسیت زن، سن بالا، وجود بیماری همراه خصوصا دیابت، محل تومور،  پرفورمانس، همزمانی رادیوتراپی لگن و مرحله بیماری پیشرفته تر مشاهده نشد.