مقدمه

لوپوس اریتماتوس سیستمیک یک بیماری ا لتهابی و چند سیستمی با علت ناشناخته وتظاهرات بالینی وآزمایشگاهی متغیر می باشد که سیروپیش آگهی آن نیز دربیماران مختلف متفاوت است .در این بیماری به علت اختلالات ایمونولوژیک، اتو آنتی بادی های مختلفی علیه بعضی اجزای سلول ها به وجود می آید و در نتیجۀ واکنش های مختلف ایمونولوژیک و التهاب ناشی از آن تخریب سلولی و بافتی درسیستم های مختلف ایجاد می گردد. تظاهرات بالینی و مرگ و میر در این بیماری یا به علت تخریب بافتی ناشی از خود بیماری است و یا به علت عوارض ناشی از داروهای مختلف که در درمان لوپوس به کار می رود (1،2).

ایمونوپاتوژنز این بیماری بسیار پیچیده است و صدمه بافتی با واسطه اتوآنتی بادیها، کمپلکس های ایمنی، لنفوسیتهای T، سیتوکینها، کموکین ها و سایر مولکولهای پیش التهابی شامل رادیکالهای فعال اکسیژن و اجزا فعال کمپلمان صورت می گیرد. وجود اتوآنتی بادی ها در این بیماری باعث صدمه به ارگانهای مختلف و در نهایت باعث نارسایی ارگانهای حیاتی می شود. سیر بیماری در افراد مختلف متفاوت است (3). برای ایجاد این بیماری هم زمینه ژنتیک مستعد و هم عوامل آغاز کننده محیطی لازم است (4).  جهت تشخیص بیماری لوپوس اریتماتو سیستمیک و تمایز آن از سایر بیمارهای نسج همبند،از معیارهای کالج روماتولوژی امریکا (ACR) که در سال 1997 بازنگری شده ، استفاده می شود (5).  بیشتر از 60 روش مختلف برای ارزیابی فعالیت بیماری لوپوس اریتماتو سیستمیک ایجاد شده است.  روش هایی که بیشتر استفاده می شوند شامل BILAG[1] (گروه بریتانیایی ارزیابی لوپوس)، [2]SLAM (اندازه گیری فعالیت سیستمیک لوپوس)، [3]LAI  (شاخص فعالیت لوپوس)، SLEDAI[4] (شاخص فعالیت بیماری لوپوس اریتماتوز)،  [5]ECLAM (اندازه گیری اروپائی میزان فعالیت لوپوس) هستند. دراین مطالعه روش SLEDAI-2K تعدیل شده مورداستفاده قرارگرفت (6).

SLEDAI شامل نتایج آزمایشگاهی ایمونولوژیک وتظاهرات بالینی بیماری است و مشخص شده که میتواند یک گزینه مناسب برای ارزیابی فعالیت لوپوس باشد که هزینه کمتری هم نسبت به سایر روشها دارد. از آنجایی که همیشه علایم بالینی و پاراکلینیکی درSLEDAI با سیر بیماری همخوانی ندارد ومعیارهای سرعت رسوب گلوبولی، CRPو Anti-dsDNA وکمپلمان هادر موارد غیر فعال بیماری نیز ممکن است افزایش داشته باشند (7). بنابراین هدف از این مطالعه، بررسی سطح اسیداوریک سرم به عنوان یک شاخص فعالیت بیماری است.

 اسید اوریک یکی ازمحصولات شکسته شدن پورین درون زاد می باشد که درانسان تحت تاثیر هیچ متابولیسمی قرار نمی گیرد وتوسط کلیه ها و دستگاه گوارش دفع می شود. سطح سرمی اسید اوریک تحت تاثیرعواملی ازقبیل:عملکرد دفعی                    کلیه ها، وضعیت سوخت وسازبالای سلولها، دریافت غذاها و نوشیدنی های محتوی پورین می باشد (8). در چند مطالعه اپیدمیولوژیک گزارش شده که سطوح بالای اسید اوریک سرم با اختلالاتی مثل بیماری های قلبی عروقی، فشارخون بالا، دیابت، مقاومت به انسولین وسندرمهای متابولیک ارتباط دارد (9). همچنین مشخص شده که29%بیماران مبتلابه لوپوس، هیپراوریسمی دارند ولی نقرس به صورت نادر گزارش شده است (10). با این وجود تابه حال مطالعات اندکی ارتباط افزایش اسید اوریک سرم با افزایش فعالیت بیماری لوپوس را بررسی کرده اند.

روش کار

این مطالعه مقطعی توصیفی در سال 1391-1392 در بیمارستان امام رضا مشهد انجام شده است. تشخیص بیمار مبتلا به SLE بر اساس مشاهده وجود 4 معیار از 11 معیار ACR 1997 :1.راش پروانه ای 2. راش دیسکوئید 3. آرتریت 4. سروزیت 5.          زخم های دهانی6. فتوسنستیویتی 7. اختلالات عصبی(سایکوز،تشنج) 8. اختلالات کلیوی (دفع پروتئین بیش از 5/0 گرم در روز یا بیش از +3 و یا کست سلولی در ادرار) 9. اختلالات خونی (آنمی همولیتیک، لکوپنی ،لنفوپنی، ترومبوسیتوپنی) 10. اختلالات سیستم ایمنی(Anti-dsDNA،Anti Sm، آنتی بادی آنتی کاردیولیپن)11. آنتی بادی ضد هسته (ANA) می باشد. از تمامی بیماران مراجعه کننده  به درمانگاه روماتولوژی تاریخچه و شرح حال کامل گرفته شد و بیماران تحت معاینه دقیق روماتولژیست قرار گرفتند و از بیماران رضایت نامه آگاهانه اخذ شد. معیار ورود به مطالعه، بیماران مبتلا به لوپوس بود.معیارهای خروج از مطالعه، مصرف داروهای دیورتیک وآلوپورینول ویا سیتوتوکسیک توسط بیماران وهمچنین ابتلابه دیابت و یا فشارخون بالا وکراتینین بالای1.5mg/dl بود.

در بیماران سطح اسیداوریک سرم و Anti-ds DNA وESR وسطوحC3 وC4 اندازه گیری شد و معیارهای SLEDAI بررسی شد. سایر اطلاعات پایه مورد بررسی شامل سن، طول مدت بیماری بودند. معیارهای فعالیت لوپوس براساس پرسشنامه SLEDAI-2k می باشدکه به تایید دانشگاه تورنتو کانادا رسیده است که در آن تشنج، سایکوز، سندرم ارگانیک مغزی، اختلالات بینائی، اختلالات اعصاب مغزی، سر درد لوپوسی، CVA و واسکولیت 8 امتیاز، آرتریت، میوزیت، کست های ادراری، هماچوری، پروتئینوری، پیوری 4 امتیاز و راش، آلوپسی،زخمهای مخاطی، پلورزی، پریکاردیت و سطح پائین کمپلمان و افزایش DNA Binding   2 امتیاز و تب  و ترومبوسایتو پنی و لکوپنی دارای یک امتیاز است.

داده های توصیفی به صورت میانگین ± انحراف معیار بیان شدند. برای بررسی همبستگی بین SLEDAI،Anti-ds DNA وESR با سطح سرمی اسیداوریک از آزمون پیرسون استفاده شد.  تحلیل اماری با استفاده از  SPSSانجام شد. Pvalue کمتر از 5% از نظر آماری معنی دار در نظر گرفته شد.

 نتایج

در این پژوهش 82بیمارمبتلابه لوپوس وارد شدندکه 6 نفرمرد و76 نفر زن بودند. میانگین سنی بیماران29/9 ± 02/32سال و میانگین مدت ابتلای بیماری68/4 ± 49/4سال بود.

حجم نمونه براساس رفرانس sabioکه ضریب همبستگی بین سطح اسیداوریک راباشاخص آسیب کلیه دربیماران لوپوسی را257/0گزارش کرده اند وبراساس رابطه زیر حداقل 58نفر محاسبه شده است.

n=(1.96)2/[1/2ln(1+r/1-r)]2+3 =58

میانگین (وانحراف معیار) متغیرهای مورد مطالعه درجدول1 نشان داده شده است. بین سطوح سرمی اسیداوریک با (35/0=r، 001/0=p) SLEDAI، (54/0=r، 0001/0p) Anti-ds DNA، (41/0=r، 001/0=p) ESR، ارتباط مستقیم و  معنی‌دار و با سطوح  C3(22/0-=r، 04/0=p) و سطوح C4(25/0-=r، 02/0=p) ارتباط معکوس ومعنی داری مشاهده شد (نمودار 1).  ارتباط معکوس ومعنی داری مشاهده شد.

بحث

دراین مطالعه، بین سطوح سرمی اسیداوریک با SLEDAI ، Anti-dsDNA و ESR ارتباط مستقیم و معنی‌دار وبا سطوح کمپلمانهاارتباط معکوس ومعنی داری مشاهده شد.

در گذشته تنها یک مطالعه، ارتباط سطوح اوره وکراتینین و اسید اوریک سرم با خصوصیات کلینیکی و آزمایشگاهی بیماران لوپوسی را بررسی کرده است که درآن میزان اسیداوریک دربیماران باوبدون نفریت مبتلابه لوپوس اندازه گیری شدومیزان متوسط اسیداوریک سرم دربیماران با نفریت  لوپوس (mg/dl7( micromol/l 416 وبدون نفریت  لوپوس (mg/dl7/4(  micromol/l 279بود. همچنین مشخص شد که اسیداوریک یک عامل خطرمستقل برای نفروپاتی لوپوس است (12). درمطالعه حاضر، تعدادبیماران باهیپراوریسمی ( اسیداوریک بیشتراز(mg/dl2/6(21نفر(6/25%) است.میزان متوسط اسیداوریک در بیماران با نفریت لوپوس (mg/dl16/7( micromol/l 425 و  در بیماران بدون نفریت لوپوس (mg/dl14/4( micromol/l 245  می باشد.

  غیر از یانگ[6] محقق دیگری در مورد نقش اسیداوریک دربیماران نفریت لوپوسی مطالعه ای انجام نداده است وبیشتر مطالعات در مورد نقش اسید اوریک در بیماران پره اکلامپسی  و نفروپاتی دیابتی بوده است (13). همچنین مشخص شده است که اسید اوریک قادر به فعال کردن انفلامازوم NLRP3 (یک ترکیب مولتی پروتئین بزرگ است که نقش کلیدی در ایمنی ذاتی بویژه در تولید سیتوکینهایی مثل IL-1β و IL-18 دارد) می باشد.این انفلامازوم نقش مهمی را در بسیاری ازپاسخهای التهابی ازجمله نقرس ایفا می کند و ممکن است درایجاد نفریت لوپوسی نیز نقش داشته باشد.هیپراوریسمی سبب اختلال عملکردآندوتلیال ،فعال سازی سیستم رنین آنژیوتانسین((RAS[7]،افزایش استرس اکسیداتیووعوامل پرولیفراتیو وپیش التهابی نیزمی شود (14).

در دومطالعه نشان داده شده است که هیپراوریسمی یک عامل خطر مستقل در پیشرفت IgA نفروپاتی است (16،15). در   مطالعه ای بر 6403 بیمار،ارتباط افزایش کراتینین بااسیداوریک سرم بررسی شد.خطرنسبی تعدیل شده (ضریب اطمینان95%) افزایش کراتینین در اسیداوریک سرم با مقادیر mg/dl8 بالاتردر مقایسه با اسید اوریک کمتر از mg/dl5، در مردان 91/2 و در زنان 39/10 بود. شیوع کراتینین بالا در مردان بیشتر بود.این مطالعه مشخص نمود علاوه بر جنس ،اسیداوریک سرم ارتباط مستقیم با افزایش کراتینین در جمعیت ژاپن دارد (17). یکی ازمکانیسمهایی که ازطریق آن، اسیداوریک سبب تشدید آسیب کلیه می شود،ممکن است فعال سازی سیستم رنین آنژیوتانسین(RAS) باشد که نه تنها ازطریق افزایش فشارخون سیستمیک وگلومرولی، بلکه ازطریق اثرات فیبروژنیک مستقیم بر سلولهای کلیوی وعروقی است (18).

وجودهیپراوریسمی به طوراختصاصی در بیماران لوپوس بررسی نشده است و فقط دربیمارانی که همزمان مبتلا به لوپوس ونقرس بوده اند گزارش شده است (19). اگرچه در بیماران آرتریت روماتوئید که در آنها هم هیپراوریسمی غیرمعمول است،اسیداوریک سرم با بیماریهای قلبی عروقی ارتباط مستقلی داشته است، همچنین هیپراوریسمی بدون علامت وسطوح اسیداوریک سرم در بیماران آرتریت پسوریاتیک با تصلب شرایین تحت بالینی ارتباط داشته است (21،20).

درمطالعه ای در سال 2010که توسط سابیو[8] وهمکارانش انجام گردید، ارتباط اسید اوریک سرم با شاخصهای التهابی وتصلب شرایین در بیماران لوپوسی بررسی شد (11). 102زن مبتلا به SLE [9] به عنوان بخشی ازاین مطالعه مقطعی موردبررسی قرارگرفتند. سطح سرمی بالاتر از mg/dl2/6 به عنوان هیپراوریسمی درنظر گرفته شد.بیمارانی که مبتلا به هیپراوریسمی بودند عوامل خطر بیشتری از نظر قلبی عروقی داشتند که شامل فشار خون بالا،چاقی،سطوح بالای کلسترول،نارسایی کلیه و سندروم متابولیک بود.پروتئین واکنشی(CRP)[10] ،سطح فیبرینوژن وهموسیستئین ثبت شد. درتجزیه وتحلیل تعدیل نشده،سطح اسیداوریک سرم با،CRP، فیبرینوژن وهموسیستئین ارتباط داشت،همچنین درتحلیل رگرسیون خطی چندمتغیره،سطح اسیداوریک سرم به طورمستقل بامدت زمان ابتلابه بیماری SLE،کراتینین،کلسترول تام وسطح هموسیستئین درارتباط بود (11). یک مشکل مهم این بود که آیا اسید اوریک عامل خطر بیماریهای قلبی عروقی است یا اینکه بیماریهای قلبی عروقی با افزایش سطوح اسید اوریک ارتباط دارند. برای مثال اسیداوریک در بسیاری از گروههای پر خطر از نظر بیماریهای قلبی عروقی از قبیل زنان پس از یائسگی ،سیاه پوستان،وافراد با فشار خون بالا ویا مبتلابه سندروم متابولیک بالاتر است.علاوه براین،افزایش سریع هیپرتانسیون،چاقی،دیابت وبیماری کلیوی درصد سال گذشته در ایالات متحده همراه با افزایش پیشرونده در سطوح اسیداوریک سرم بوده است (22). در نهایت،اسیداوریک سرم با تصلب شرایین مرتبط بود ولی غیرمستقل از سن و سطوح هوموسیستئین است.باوجود این اسیداوریک سرم ممکن است که یک عامل فرعی برای آترواسکلروز تحت بالینی در زنان لوپوسی بدون شواهد بالینی بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک باشد (11). مطالعه حاضر جهت روشن نمودن نقش اسیداوریک در ارتباط بامیزان فعالیت وشاخصهای ایمونولوژیک بیماری لوپوس انجام شدکه نتایج آن نشاندهده ارتباط مستقیم سطوح اسیداوریک سرم با SLEDAI، Anti-dsDNA وESR است. این مطالعه یک

بررسی مقطعی بود که کلیه آزمایشات در یک نوبت گرفته شده بود بهتر است که مطالعه با نمونه گیری در   زمان های مختلف انجام شود.  بنابراین مطالعات بیشتر جهت تأیید نتایج ضروری می‌باشد.

نتیجه گیری

 ‌دراین مطالعه، بین سطوح سرمی اسیداوریک با SLEDAI ، Anti-dsDNA و ESR ارتباط مستقیم و معنی‌داروبا سطوح کمپلمانهاارتباط معکوس ومعنی داری مشاهده شد که بیانگر این موضوع می تواند باشد که سطوح بالا تر اسیداوریک با فعالیت بالاتر بیماری لوپوس مرتبط است. باتوجه به ارتباط معنی دار بین اسیداوریک سرم با معیارهای فعالیت لوپوس، اسید اوریک نیز می تواند به عنوان معیار فعالیت لوپوس در نظر گرفته شود ولی مطالعات بیشتری برای اثبات آن مورد نیاز است.