مقدمه

استوماتیت آفتی راجعه یکی از شایع‌ترین بیماری‌های مخاطی دهان است. شیوع آن در جوامع مختلف بین 1 تا 78 درصد و بطور متوسط در ایران 25 درصد می‌باشد.^(3-1) ضایعات استوماتیت آفتی راجعه بیشتر در دهه دوم زندگی و بین سنین 30-20 سالگی بروز می‌نماید. تحقیقات نشان‌ داده‌اند که شیوع استوماتیت آفتی راجعه در زنان بیشتر از مردان است.^(4و2) استوماتیت آفتی راجعه بیماری چند عاملی است، اما اتیولوژی دقیق آن هنوز شناخته نشده است. وراثت، سوء تغذیه، آلرژی به برخی از دسته‌های دارویی، ‌استرس و اختلالات روحی روانی، ترومای موضعی، اختلالات هورمونی، عفونت، بهداشت دهانی ضعیف و بیماری‌های زمینه‌ای نظیر آنمی ناشی از فقر آهن و فولیک اسید، نقص جذب ویتامین B12، نوتروپنی دوره‌ای و بیماری سلیاک و سوءتغذیه به عنوان عوامل موثر در بروز بیماری مطرح شده‌اند. این ضایعات بسیار دردناک بوده و با نمای گرد یا بیضی شکل، با حاشیه مشخص که با غشای کاذب سفید خاکستری پوشیده شده است، تظاهر می‌یابند و اطراف این ضایعات با هاله‌ی اریتماتوز احاطه می‌شود. استوماتیت آفتی راجعه، مخاط غیرکراتینیزه و به ویژه مخاط لب‌ها، گونه، کام نرم، کناره‌ها و سطح شکمی زبان و کف دهان را درگیر می‌سازد. قبل از بروز ضایعات علایمی مثل احساس خارش و سوزش در ناحیه ممکن است ظاهر ‌شود. بهبود زخم‌ها در عرض 10 تا 14 روز و بدون بر جای گذاشتن اسکار رخ می‌دهد. هیچ روش آزمایشگاهی قطعی برای تشخیص وجود ندارد.^(8-5و3و2) از آنجا که تست‌های آزمایشگاهی اختصاصی برای این ضایعه وجود ندارد، تشخیص استوماتیت آفتی راجعه بر اساس تاریخچه و خصوصیات بالینی می‌باشد. تاریخچه پزشکی می‌تواند بیماری‌های کراون، سیلیاک، نوتروپنی دوره‌ای، عفونت HIV و سندرم بهجت را کنار بگذارد. در حال حاضر درمان این بیماری غیراختصاصی بوده و در بیشتر موارد بر پایه مطالعات تجربی می‌باشد و هیچ یک منجر به بهبودی دائمی نمی‌گردد. از مهم‌ترین اهداف درمان می‌توان به تخفیف درد و ناتوانی، همچنین کاهش پاسخ‌های التهابی و تعداد دفعات بروز بیماری اشاره کرد. درمان باید هرچه سریع‌تر در ساعات اولیه شروع شود. شناسایی و حذف عوامل مستعدکننده، دفعات عود را کاهش می‌دهد.^(5-3) به منظور درمان‌های موضعی استاندارد می‌توان از داروهایی نظیر ضددردها، بی‌حس‌کننده‌ها، داروهای ضدالتهابی، آنتی سپتیک، استروئیدها، سوکرالفات، تتراسایکلین و نیترات نقره بهره جست. از سوی دیگر استفاده از تنظیم‌کننده‌های سیستم ایمنی نظیر داپسون، تالیدومید، سیکلوسپورین A، اینترفرون ‌الفا، کلشی سین، پردنیزولون، پنتوکسی فیلین، متوتروکسات، آنتاگونیست‌های TNF و آزاتیوپرین در مبتلایان به نوع مقاوم استوماتیت آفتی راجعه و یا انواعی از آن که همراه با درگیری سیستمیک می‌باشند، سودمند است. در کل پیش آگهی استوماتیت‌ آفتی راجعه مطلوب بوده و می‌تواند پس از چند روز به طور خودبه‌خودی بهبود یابد.^{(11-9و5و4و1)}

مطالعات متعددی اثر بهبود زخم های مزمن مختلف را با استفاده از فنی توئین نشان داده اند، ولی مکانیسم دقیق آن در کاهش درد نامشخص است؛ هرچند گفته شده که بلاک کانال های سدیمی در خاصیت ضد دردی آن شرکت دارند. بعلاوه مطالعات مختلف پیشنهاد دادند که فنی توئین می تواند در روند بهبودی شرکت داشته باشد، که مکانیسم آن شامل تحریک تکثیر فیبروبلاست ها و شکل گیری بافت گرانولیشن، کاهش فعالیت کلاژناز، اجازه رسوب کلاژن و سایر اجزای بافت همبندی، کاهش آلودگی باکتریایی و کاهش ترشح زخم می باشد.^(16-12)

باتوجه به استفاده استروئیدهای موضعی در همراهی ادهزیوها، نظیر تریادنت، که در ایران بطور رایج برای درمان آفت استفاده می شود، ما در این پژوهش به بررسی مقایسه ای اثر کرم فنی توئین با کرم تریادنت در درمان استوماتیت آفتی پرداختیم.

مواد و روش ها

در این مطالعه، پس از توضیح در خصوص نحوه انجام مطالعه از کلیه بیماران جهت شرکت در مطالعه رضایت کتبی آگاهانه گرفته شد. لازم به ذکر است که این مطالعه در کمیسیون اخلاق دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد به شماره  IR.SSU.REC.1397.116 تصویب شده است.

این مطالعه کارآزمایی بالینی دوسویه کور تصادفی شده با کد IRCTID: 20081109001442N3 در مرکز مطالعات کارآزمایی های بالینی ایران ثبت شده است. براساس مطالعات قبلی، سطح اطمینان 95 درصد و توان 80 درصد، حجم نمونه مورد نیاز در هر گروه حداقل سی نفر معین شد.^(16و15)

از 72 نفر بیماران مبتلا به آفت مینور مراجعه کننده به بخش بیماریهای دهان، فک و صورت دانشکده دندانپزشکی یزدکه شرایط ورود به مطالعه را داشتند، 12 نفر به علت عدم مراجعه جهت معاینه مجدد از مطالعه حذف شدند و این 60 بیمار به دو گروه تقسیم شدند.

 پس از انجام معاینات بالینی کامل و گرفتن تاریخچه پزشکی دقیق از بیماران و تایید تشخیص آفت توسط متخصص بیماری های دهان و پس از کسب موافقت از تمام شرکت کنندگان رضایت نامه کتبی گرفته شد و تمام اطلاعات بطور محرمانه ثبت گردید. تمام بیماران بر اساس معیارهای ورود به مطالعه انتخاب شدند. بیماران در محدوده سنی بین 20 تا 40 سال بودند. بیش از یک روز از شروع زخم های آفتی آنها نگذشته بود،قبل از مراجعه از روش درمانی دیگری برای ضایعات آفتی خود استفاده نکرده بودند و دارای بیماری سیستمیک شناخته شده مرتبط با ایجاد زخم های آفتی نبودند و علائم مشکوک به بیماریهای سیستمیک مرتبط با زخم های آفتی را نیز نداشتند.معیارهای خروج شامل: استفاده از دارویی دیگر به طور همزمان با داروهای تجویز شده برای درمان آفت، عدم استفاده از دارو به صورت توصیه شده بنا به اظهارات خود بیمار، عدم مراجعه بیمار جهت معاینه مجدد و وجود ضایعات در ناحیه لوزه ها و 3/1 خلفی دهان بود.

برای هر بیمار یک زخم آفتی در نظر گرفته شد. سپس اطلاعات بیمار شامل سن، جنس، اندازه ضایعه و میزان درد و سوزش ثبت شد. پس از جمع آوری اطلاعات مورد نظر هر بیمار، برای تصادفی سازی نمونه ها در هر گروه از نرم افزار Pass15 استفاده گردید و نمونه ها در یکی از دو گروه مداخله A (تریامسینولون) یا B (فنی تویین) قرار گرفتند. از آنجایی که دوره بهبودی آفت مینور شناخته شده است و معمولا 7 تا 10 روز طول می کشد، لذا نیازی به گروه کنترل منفی نبود.

انداره ضایعه براساس بیشترین قطر زخم به روش قرار دادن کاغذ شطرنجی یک میلیمتری (خط کش های کاغذی شفاف که به صورت واحدهای 1 میلیمتری مشخص شده بودند و یکبار مصرف بودند) تعیین قطر شد. (تصویر 1) میزان درد و سوزش بیمار بر حسب VAS (Visual Analogue Scale) که یک پاره خط صد میلیمتری است، مورد ارزیابی قرار گرفت. صفر به معنای بدون درد و صد نشان دهنده بیشترین دردی بود که بیمار در طول عمر تجربه کرده بود.⁽¹⁰⁾

تصویر 1 : نحوه اندازه گیری زخم آفتی

کرم مخاط چسب تریامسینولون استوناید 1/0 درصد ساخت شرکت داروسازی رها برای 30 بیمار استفاده شد. جهت ساخت خمیر مخاط چسب فنی توئین از پلیمرهای مخاط چسب و زیست تخریب پذیر مانند کربوکسی متیل سلولز  و سدیم آلژینات در پایه های هیدروفیل و نیز مقداری هیدروفوب روغنی همراه با غلظت 1 درصد از پودر فنی توئین (از کارخانه داروپخش تهران) استفاده شد. این خمیر طوری ساخته شد که بتواند به مخاط دهان چسبندگی مناسبی داشته باشد و دارو را در سطح مخاط آسیب دیده متمرکز نماید. این فرآیند در دانشکده داروسازی یزد انجام شد. لازم به ذکر است جهت دو سویه کور کردن مطالعه، خمیرها توسط داروساز به کدهای A (تریامسینولون استوناید) و B (فنی تویین) تقسیم شد، به طوری که بیمار و پزشک از نوع دارو اطلاعی نداشتند.

نحوه استفاده از دارو بدان صورت بود که به هر بیمار یک بسته داده شد و به وی آموزش داده شد که ابتدا سطح مخاط زخم را به آرامی خشک نموده و سپس با اپلیکاتور مقداری از دارو را بر روی ضایعه آفتی قرار دهد، سپس تاکید شد دهان دو دقیقه باز باشد و این عمل را به دفعات 3 بار در روز انجام دهد. به بیمار آموزش داده شد دارو بعد از خوردن غذا استفاده شود و تا یک ساعت بعد، از خوردن و آشامیدن پرهیز شود. لازم به ذکر است که مدت زمان تجویز دارو بر اساس دستورالعمل کارخانه سازنده دارو بود.

مراجعه مجدد بیماران سه، پنج و هفت روز بعد از شروع تجویز دارو بود. در روز های مراجعه، شدت سوزش و درد با VAS و اندازه زخم مجدد اندازه گیری و ثبت شد. در صورتی که زخم در زمان مراجعه بهبود یافته بود، اظهارات بیماران از لحاظ زمان برطرف شدن سوزش و بهبودی ضایعه دهانی از لحاظ اندازه زخم در پرسشنامه آنها ثبت می شد.

داده ها پس از جمع آوری در محیط نرم افزار SPSSبا ویرایش 22 به رایانه وارد شد و از آزمون t، من-ویتنی و اندازه گیری های تکراری برای مقایسه ی نمره درد و اندازه ضایعه بین دو گروه استفاده شد. برای بررسی میزان تأثیر دارو در هر کدام از گروه های مورد بررسی، از آزمون Chi-Square استفاده شد.

یافته ها

در این مطالعه کارآزمایی بالینی و تصادفی دو سویه کور، افراد مورد مطالعه از بیماران مبتلا به استوماتیت آفتی راجعه مراجعه کننده به بخش بیماری های دهان، فک و صورت دانشکده دندانپزشکی یزد طی آبان سال 1397 تا مرداد 1398 انتخاب شدند که شامل 60 بیمار (27 مرد و 33 زن) به عنوان نمونه آماری بودند. نسبت جنس با گروه به وسیله Chi-Square آزمون شد و اختلاف معنی داری وجود نداشت. میانگین سنی نمونه های مورد بررسی 8/5±2/30 سال با دامنه تغییرات از 20 تا 40 سال بود و دو گروه تفاوت آماری معنی داری به لحاظ سنی نشان ندادند. (جدول 1)

میانگین بیشترین قطر زخم بر حسب mm (میلی متر) در روزهای مختلف در بین دو گروه بر اساس جدول 2 می باشد. این میانگین در روز اول یا قبل از مداخله (گروه A، 25/2±02/6 و گروه B، 04/2±72/5)، روز سوم (گروه A، 77/1±40/4 و گروه B، 28/1±77/3)، روز پنجم (گروه A، 24/1±79/2 و گروه B، 09/1±46/2) و روز هفتم (گروه A، 99/0±33/1 و گروه B، 88/0±23/1) بود که بر اساس آزمون ، بین میانگین قطر زخم در بین دو گروه در روز های متفاوت مراجعه، اختلاف معنی داری مشاهده نگردید (05/0<P).

میانگین شدت سوزش زخم (VAS) در روزهای مختلف در بین دو گروه بر اساس جدول 3 می باشد. که در روز اول یا قبل از مداخله (گروه A 85/0±35/3 و گروه B 09/0±10/3)، روز سوم (گروه A 85/0±73/1و گروه B 95/0±66/1)، روز پنجم (گروه A 73/0±73/0 و گروه B 78/0±58/0) و روز هفتم (گروه A 30/0±100/0 و گروه B 43/0±133/0) بود و بر اساس آزمون من-ویتنی، شدت سوزش زخم بیماران، در دو گروه، در روز های مختلف، تفاوت معنی داری نشان نداد (05/0<P).

تغییرات قطر زخم آفتی در روز های مختلف در دو گروه در نمودار 1 آورده شده است. با استفاده از آزمون اندازه گیری های مکرر (Repeated measurement)، کاهش میانگین قطر زخم در طی زمان بین دو گروه اختلاف معنی داری نداشت (227/0=P).

تغییرات شدت سوزش زخم در روز های مختلف مورد بررسی در دو گروه در نمودار 2 مشخص شد. شدت سوزش با استفاده از آزمون Friedman سنجیده شد و نشان داد که میزان کاهش شدت سوزش در روزهای مختلف مورد بررسی معنی دار بوده است (001/0>P). ولی بین دو گروه تفاوت میزان کاهش شدت سوزش معنی دار نبود.

مقایسه میانگین کاهش شدت سوزش و کاهش قطر زخم بین دو گروه در روزهای مختلف براساس آزمون من-ویتنی تفاوت معنی داری بین دو گروه A (تریامسینولون) و B (فنی تویین) نشان نداد (05/0<P) (جدول 4).

جدول 1 : تعیین و مقایسه میانگین سن و توزیع فراوانی جنسیت بین دو گروه

                        ¹ Chi-Square test

                        ² t-test

جدول 2 : تعیین و مقایسه میانگین بیشترین قطر زخم (mm) در روز های مختلف بین دو گروه

¹ T-test

جدول 3 : تعیین و مقایسه میانگین شدت سوزش در روز های مختلف بین دو گروه

¹Man-whitny test

جدول 4 : مقایسه میانگین کاهش شدت سوزش، کاهش قطر زخم در روز های مختلف بین دو گروه

¹Man-whitny test

با اختلاف روز 0-3= کاهش1                          با اختلاف روز 3-5= کاهش2                                   با اختلاف روز 5-7= کاهش3

        نمودار 1 : تغییرات قطر زخم آفتی در روز های مختلف در دو گروه

نمودار 2 : تغییرات شدت سوزش زخم در روزهای مختلف مورد بررسی در دو گروه