مقدمه

استئونکروز ناشی از دارو (Medication-related osteonecrosis of the jaws - MRONJ) با نمایان شدن استخوان فکین که بیشتر از هشت هفته طول بکشد، تشخیص داده می شود. استئونکروز استخوان فک ثانویه به مصرف بیس فسفونات (BRONJ)، اولین بار در سال 2003 توسط Marx بعد از مشاهده ارتباط این ضایعات با استفاده از بیس فسفونات در بیماران مبتلا به سرطان یا پوکی استخوان بدون سابقه قبلی پرتودرمانی، گزارش گردید.⁽¹⁾ گزارش این بیماری رو به افزایش است و روش های متعددی برای درمان این مشکل ارائه شده است. از سال 2009 با توجه به پیدا شدن ارتباط بین استئونکروز فکی و داروهایی غیر از بیس فسفونات ها نام این بیماری به MRONJ تغییر پیدا کرد.⁽²⁾

داروهای بیس فسفونات برای محدوده وسیعی از بیماری ها، اندیکاسیون دارند که شامل درمان هیپرکلسمی ناشی از بدخیمی، پیشگیری از متاستاز استخوانی تومورهای توپر نظیر سرطان های سینه و پروستات، درمان ضایعات استخوانی مالتیپل میلوما،کنترل استئوپورزیس، استئوژنزیس ایمپرفکتا و بیماری پاژه می باشد. بیس فسفوناتها با مهار جذب استخوان ترابکولار توسط استئوکلاستها ، در فرآیند گردش استخوان دخالت کرده و باعث حفظ تراکم استخوان و ضعف آنژیوژنز و خونرسانی آن می شود. به همین دلیل متعاقب اقدامات جراحی های روتین دهان، نظیر کشیدن دندان، ممکن است باعث نمایان شدن استخوان در محیط دهان، عفونت، درد و حتی در موارد شدیدتر باعث شکستگی استخوان فک شود. این موارد باعث کاهش کیفیت زندگی بیمار شده و اقدامات لازم جهت درمان و پیشگیری ضروری است.⁽³⁾

تشخیص این آسیب بر پایه ی شواهد بالینی، یافته های پرتونگاری و واکاوی بافت شناسی است و گرفتن پیشینه ای کامل از بیمار را نیز باید مدنظر قرار داد. از نشانه های بالینی می توان به درد، لقی دندان، تورم مخاط، اریتم و حتی زخم اشاره کرد. گاهی هیپوستازی یا آنستزی لب پایین به عنوان نخستین نشانه ی مهم این عارضه در فک پایین عنوان شده است. در فک بالا نیز ممکن است MRONJ در بیماران مبتلا به سینوزیت مزمن ثانویه به این عارضه با یا بدون فیستول های دهانی- سینوسی دیده شود.^(4-2)

متاسفانه با گذشت بیش از 15 سال از گزارش نخستین مورد، هنوز درمان قطعی برای این بیماری کشف نشده است. روش روتین و اولیه درمان شامل حذف استخوان نکروز و تجویز آنتی بیوتیک به صورت سیستمیک و همچنین محلول های ضد عفونی کننده می باشد. روش های جدیدتر شامل لیزردرمانی، اوزون درمانی، اکسیژن هایپرباریک و استفاده از پلاکت های اتولوگ (APCs-autologous platelet concentrates) می باشد.^(8-5)APC ها می توانند فاکتور های رشدی همچون فاکتور رشدی اندوتلیال عروقی، فاکتور رشدی اپیدرمال، فاکتور رشدی فیبروبلاست و فاکتور رشدی بتا 1 (β−1) آزاد کنند که به طور کلی فرآیند بهبود زخم را تسریع می کند.⁽⁸⁾ مطالعه ای سیستماتیک نشان داده که استفاده از APC ها به طرز شگفت انگیزی باعث بهبود ضایعات MRONJ می شود.⁽⁹⁾

برای اولین بار در سال 1991 از APC ها در جراحی های دهان برای بهبود استخوان و در سال 2007 برای کمک به بهبود استخوان بعد درمان روتین MRONJ استفاده شد. به طور کلی APC هایی که در درمان MRONJ کاربرد دارند به سه دسته پلاسمای غنی از پلاکت (PRP–platelet rich plasma )، پلاسمای غنی شده با فاکتور رشدی (plasma-rich in growth factors- PRGF) و فیبرین غنی از پلاکت (- PRFplatelet rich fibrin) تقسیم می شوند.⁽⁸⁾PRF ها دومین نسل از خانواده APC ها هستند که در سال 2000 برای اولین بار توسط Choukroun و همکاران⁽¹⁰⁾ معرفی شد. PRF ها غنی از فیبرن، پلاکت و لکوسیت می باشند که باعث تسریع بهبود زخم های استخوانی می شود.

لازم به ذکر است، اکثر مطالعات منتشر شده تا کنون گزارش مورد هایی مبتنی بر حجم نمونه بسیار پایین است. هدف از این گزارش، درمان جراحی MRONJ در یک خانم 65 ساله متعاقب کشیدن دندان با استفاده از PRF و فلپ باکال و همچنین مروری بر مطالعات مشابه بود.

گزارش مورد

بیمار خانمی 65 ساله با شکایت از درد، تورم و عفونت در ناحیه سمت راست فک بالا با سابقه کشیدن دندان به بخش جراحی دهان فک و صورت دانشکده دندانپزشکی مشهد مراجعه کرد. در تاریخچه پزشکی، بیمار مصرف داروی متوترکسات (25 میلی گرم هر 8 روز) و زولدرونیک اسیدی (4 میلی گرم در ماه) به جهت درمان سرطان سینه را ذکر کرد. بیمار هیچگونه سابقه استعمال مواد مخدر و مصرف الکل نداشته و از نظر سایر بیماری های سیستمیک سالم بود. ازون تراپی با تشخیص BRONJ انجام شده بود که متاسفانه ناموفق بود.

نمایان شدن استخوان به همراه عفونت و درد در ناحیه دندان خارج شده، حدود دو هفته بعد از خارج سازی دندان پرمولر دوم بالا سمت راست، آغاز و بیشتر از 8 هفته در دهان بیمار باقی مانده بود.

در معاینه بالینی خارج دهانی، هیچگونه علامتی از آسیمتری و اختلالات مفصل فکی گیجگاهی و پاراستزی مشاهده نشد و پوست صورت و لب ها نیز سالم بود. در معاینه داخل دهانی حدود 2 سانتی متر استخوان نمایان شده و زخم و عفونت مشاهد گردید. در عکس رادیوگرافی تخریب استخونی و عدم بهبود و بازسازی قابل رویت بود. (تصویر 1 و 2) با توجه به علائم بالینی و تصاویر رادیوگرافی، تشخیص نهایی، مرحله دوم استئونکروز ناشی از مصرف داروهای بیس فسفونات بود.

با توجه به عفونت گسترده بیمار، داروی کلیندامایسین (سها-ایران) با دوز 300 میلی گرم هر 8 ساعت به مدت یک هفته قبل از جراحی تجویز شد .پس از اخذ رضایت اخلاقی و قبل از جراحی، با استفاده از سوزن پروانه ای گیج 21 (سها-ایران) 10 سی سی خون بیمار گرفته و در تیوب 10 سی سی (Biologix– چین) بدون ماده منعقدکننده ریخته شد و بلافاصله با دور 27 هزار دور با نیروی 400 گرم در مدت 12 دقیقه سانتریفیوژ (فرتست - ایران) شد. بعد از سانتریفیوژ، تیوب به صورت عمودی به مدت 15 دقیقه به منظور تشکیل PRF قرار داده شد و PRF تهیه گردید. (تصویر 3)

بعد از بی حسی ناحیه جراحی با استفاده از لیدوکائین 2 درصد با 1:100.000 اپی نفرین (ابوریحان-ایران)، با استفاده از فلپ موکوپریستال با برش کرستال به همراه 2 برش آزادکننده، استخوان نکروز نمایان گردید. استخوان نکروز با استفاده فرز روند و با احتیاط با توجه به نزدیکی به سینوس، خارج گردید. برداشت استخوان پس از رسیدن به استخوان خون چکان متوقف شد و تمامی لبه های تیز استخوان نیز گرد گردید. سپس در محل جراحی PRF آماده قرار داده شد. فلپ باکال به صورت بدون کشش با استفاده از نخ 0-4 ویکریل (سوپا - ایران) بخیه و محل جراحی بسته شد. (تصویر 4، A و B)

برای بیمار به مدت 2 هفته رژیم غذایی نرم توصیه گردید. همچنین کلروهگزیدین 2/0 درصد (بهسا آینه-ایران) به صورت موضعی برای بیمار تجویز شد. در فالوآپ ۳ ماهه بیمار هیچگونه عارضه ای مشاهده نشد و تمام علائم بیماری پایان یافت و بیمار جهت ادامه درمان به بخش پروتزهای دندانی دانشکده دندانپزشکی مشهد ارجاع داده شد. (تصویر 5)

تصویر 1 : نمای استخوان نماین شده در داخل دهان در ناحیه پرمولر فک بالا سمت راست

تصویر 2 : نمای رادیوگرافی ضایعه (A: رادیوگرافی OPG، B: رادیوگرافی PA با بزرگنمایی)

تصویر 3 : فیبرین غنی شده از پلاکت، تهیه شده با استفاده از 10 سی سی خون بیمار

تصویر 4 : (A) حذف استخوان نکروز و جایگذاری PRF در محل ضایعه، پیکان PRF اماده شده را نشان می دهد. (B) بستن محل جراحی به صورت بدون کشش با استفاده از فلپ باکال

تصویر 5 : بسته شدن کامل محل جراحی و پایان یافتن علائم بیماری در فالوآپ ۳ ماهه

بحث

هدف از درمان بیماران مبتلا به MRONJ، حفظ کیفیت زندگی آنها به ویژه در بیمارانی است که یک بیماری فعال دیگر دارند. در این بیماران، کنترل درد، مدیریت عفونت و تقویت بهبود استخوان اطراف بسیار مهم است. اگرچه درمان محافظه کارانه ممکن است شکایت بیمار را برطرف کند ولی در مواردی که استخوان هیچگونه بهبودی نشان نمی دهد، درمان جایگزین و مکمل ضروری بنظر می رسد.⁽¹¹⁾

انجمن جراحان فک و صورت آمریکا (AAOM) در سال 2014 طبقه بندی خود را از MRONJ ارائه داد. بر اساس این طبقه بندی MRONJ به 5 مرحله تقسیم بندی می شود. علائم مرحله اول یا مرحله "در خطر" شامل نبود استخوان نمایان شده در دهان بیمار بدون علامتی که تحت درمان با بیس فسفونات به صورت تزریقی بوده است. در اخرین مرحله تمام علائم بیماری نظیر استخوان نمایان شده همراه با علائم بیمار مانند درد، عفونت، فیستول های داخل و خارج دهانی و حتی شکستگی مشاهده می شود. همچنین در گزارش AAOM بیان شده که ریسک ابتلا به این بیماری در بیماران مصرف کننده بیس فسفونات ها 1/0-00038/0 درصد می باشد. در بیمارانی که بیش از 4 سال بیس فسفونات مصرف کرده باشند این ریسک به 21/0 درصد افزایش پیدا می کند.⁽²⁾

درمان MRONJ بر اساس پیشرفت بیماری، مختلف و متفاوت است. درمان های پیشنهادی برای MRONJ شامل طیفی از درمان های محافظه کارانه مثل دهانشویه و آموزش بهداشت، تجویز آنتی بیوتیک تا درمان هایی تهاجمی تر مثل سکسترکتومی و اکسیژن هایپرباریک می باشد. لیزر تراپی، اوزون تراپی و APC ها از جمله روش های درمانی جدید می باشند. مطالعات مختلفی اثر APC ها را در درمان های فک و صورت بررسی کردند.^(8-5)APC ها می توانند آثار مفیدی در بهبود بافت نرم پس از جراحی، جراحی های زیبایی، درمان های پریودنتال، پری ایمپلنتایتیس و سینوس لیفت داشته باشد. با توجه به اثر عالی APC ها در بهبود بافت نرم و سخت، در مطالعات مختلف استفاده از این مواد در درمان MRONJ پیشنهاد شده است.^(8و4)

فیبرین غنی از پلاکت (PRF) دومین نسل از خانواده APC ها هستند که در سال 2000 برای اولین بار توسط Choukroun  و همکاران⁽¹⁰⁾ معرفی شد. PRF حاوی مقدار قابل توجهی فیبرین، پلاکت و لکوسیت ها است. شبکه های متراکم فیبرین PRF داربستی طبیعی برای ذخیره و اتصال سلول های بافتی و تحریک آنژیوژنز فراهم می کند. پلاکت های فعال شده در فیبرین ها باعث آزادسازی بسیاری از فاکتورهای رشد (فاکتور رشد مشتق از پلاکت ها، فاکتور رشد فیبروبلاست، فاکتور رشد اپیتلیال، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی و تبدیل فاکتور رشد β) می شوند و همچنین با تنظیم مجدد استئوپروتئین و فسفاتاز قلیایی باعث افزایش تکثیر سلولی در استئوبلاست ها، فیبروبلاست های لیگامان پریودنتال و فیبروبلاست های پالپ می شود. علاوه بر این، این فاکتورهای اصلی رشد حداقل برای 1 هفته و تا 28 روز در طول بهبودی زخم آزاد می شوند.⁽¹⁰⁾ به همین دلایل محقیقین به این نتیجه رسیدند که استفاده از PRF بر خلاف سایر روش های درمانی مثل اوزون تراپی یا لیزرتراپی اثر درمانی بهتری بر MRONJ دارد.⁽¹¹⁾

تولید PRF بر خلاف PRP، PRGF و سایر درمان ها دارای تکنیک آسانتری است و تولید آن بسیار ساده تر می باشد. همچنین PRF در مقایسه با PRP فاکتور رشدی بیشتری از خود آزاد می کند.^(12و10و9) متاسفانه مطالعه ای برای بررسی مقایسه اثر درمانی PRF و سایر روش ها مثل اوزون تراپی، لیزرتراپی و استفاده از اکسیژن هایبرباریک بر MRONJ تا به حال انجام نشده است. اما باید توجه داشت در مطالعاتی که اثر اوزون را بر MRONJ بررسی کردند تعداد جلسات درمانی بیشتری برای بیمار لازم است که در نتیجه هزینه بیشتری به بیمار تحمیل می شود. درصد موفقیت درمان با اوزون در مطالعات بحث برانگیز بوده است. همچنین تعداد این مطالعات محدود و نتیجه آن قطعی
نمی باشد.^(13و11و7) همچنین آخرین مطالعات توصیه می کنند لیزردرمانی همراه با روش جراحی معمول صورت بگیرد و به تنهایی اثر مفید کمی خواهد داشت.⁽¹⁴⁾ با توجه عدم پاسخ ضایعه به درمان اوزون و همچنین هزینه بر و طولانی تر بودن سایر روش های درمانی، تیم جراحی به این نتیجه رسیدند که بهترین روش درمان این بیمار استفاده از PRF می باشد.

مطالعات کمی در مورد استفاده از PRF در درمان MRONJ استفاده شده است (جدول 1). Fernando و همکاران⁽¹⁵⁾ گزارشی شامل درمان 11 بیمار MRONJ ارائه دادند. در این مطالعه PRF در نقص استخوانی قرار داده شد و برای تمام 11 بیمار درمان موفقیت آمیز بوده است. در فالوآپ یک تا سه ساله هیچ گونه علامتی از بازگشت بیماری وجود نداشت. Dincă و همکاران⁽¹⁶⁾ نیز گزارشی از درمان موفق 10 بیمار MRONJ ارائه دادند. همچنین Uckan و Soydan⁽¹⁷⁾ گزارش موفق درمان MRONJ با PRF را دادند. اگرچه نویسندگان این مطالعات اظهار می کنند که ممکن است نتایج مطالعات قوی نباشد ولی نتایج آن با مطالعه ما همخوانی دارد. به نظر عواملی مثل مرحله بیماری، سن بیمار و محل قرارگیری ضایعه می تواند بر موفقیت درمان اثر بگذارد.

جدول 1 : مروری بر مقالات در رابطه با اثر PRF بر روی درمان ضایعات MRONJ

کارآزمایی بالینی Asaka و همکاران⁽¹⁸⁾ بر روی 102 بیمار انجام شد. در این مطالعه ژاپنی، بیماران به دو گروه تقسیم شدند و یکی از گروه ها علاوه بر درمان جراحی، PRF دریافت کرد و گروه دیگر فقط درمان جراحی انجام شد. نتایج این پژوهش نشان داد PRF به طور معناداری بر بهبود زخم و ترمیم ساکت دندان اثر دارد. Giudice و همکاران⁽¹⁹⁾ در مطالعه ای مشابه بر روی 47 بیمار در ایتالیا، اثر PRF بر درمان MRONJ را معنی دار یافتند. Nørholt و Hartlev⁽²¹⁾ میزان موفقیت بالا در درمان 15 بیمار مبتلا به MRONJ با استفاده از PRF بعد از عمل استخوان را گزارش کردند. همچنین Kim و همکاران⁽²⁰⁾، 34 بیمار مبتلا به BRONJ را با استفاده از PRF بعد از جراحی دبریدمان با نتایج مطلوبی درمان کردند.

نتیجه گیری

علی رغم گذشت بیش از 15 سال از گزارش نخستین مورد، متاسفانه هنوز درمان قطعی برای این بیماری کشف نشده است. با در نظر گرفتن محدودیت حجم نمونه این مطالعه، نتایج این مطالعه نشان می دهد که استفاده از PRF بعد از درمان معمول میتواند اثر بسیار مفیدی در بهبود و ترمیم زخم و ساکت استخوانی در بیماران MRONJ داشته باشد و می توان از این روش به عنوان تکنیک جدیدی در درمان MRONJ سود برد. PRF نسبت به درمان های جایگزین، دارای تکنیک ساده تر و ارزانتری می باشد. مطالعات بالینی با حجم نمونه بیشتر برای یافتن نتایج قطعی و مشخص شدن عوارض احتمالی این درمان ضروری به نظر می رسد.

تشکر و قدردانی

از معاونت پژوهشی و فناوری دانشکده دندانپزشکی مشهد و همچنین کمیته تحقیقات دانشجویی دانشگاه علوم پزشکی مشهد برای همکاری در تکمیل این مقاله کمال تشکر و قدردانی را داریم.