بررسی ارتباط سطح سرمی ویتامین D و کلسیم با پوسیدگی دندانی در کودکان 12-6 ساله | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| مجله دانشکده دندانپزشکی مشهد | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| مقاله 7، دوره 43، شماره 1، فروردین 1398، صفحه 67-74 اصل مقاله (669.22 K) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| نوع مقاله: مقاله پژوهشی | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| شناسه دیجیتال (DOI): 10.22038/jmds.2019.12477 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| نویسندگان | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| معصومه مسلمی1؛ سیده هدیه دانشور* 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 1استاد، گروه دندانپزشکی کودکان، دانشکده دندانپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 2استادیار، مرکز تحقیقات علوم دندانپزشکی، گروه دندانپزشکی کودکان، دانشکده دندانپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی گیلان، رشت، ایران | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| چکیده | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| مقدمه: به دلیل شیوع بالای پوسیدگیدندانی و کمبود ویتامین D و نتایج متناقض درمطالعات در زمینه ارتباط آنها، این مطالعه با هدف ارزیابی ارتباط میزان کلسیم و ویتامین D با پوسیدگی در کودکان 12-6 ساله انجام شد. مواد و روش ها: این مطالعه به صورت مقطعی بر روی 265 کودک 12-6 ساله مراجعه کننده به بیمارستان کودکان مفید که نیاز به بررسی میزانویتامین D و کلسیم داشتند، انجام شد.وضعیت dmft/DMFT کودکان توسط رزیدنت دندانپزشکی کودکان ثبت شد. کمبود و ناکافی بودن ویتامین D به ترتیب به صورت کمتر از ng/ml 10و بین ng/ml 30 -10، 25-هیدروکسی ویتامین Dمشخص شد. کمبود کلسیم نیز به صورت میزان کلسیم سرم کمتراز mg/dl 7/8 نظر گرفته شد. یافته ها: شیوع کلی کمبود و ناکافی بودن ویتامین D سرم 67/68 درصد و شیوع کمبود کلسیم 6/2 درصد بود.شاخص های دندانی در گروه با ویتامین D کافی تفاوت معنی داری با گروه ویتامین D کم و ناکافی نداشت. اگرچه در گروه سنی 8-6 ساله، شاخص D (009/0=P) و DMFT (03/0=P) در گروه با ویتامین D کافی به طرز معنی داری پایین تر از گروه با کمبود و ناکافی بودن ویتامین D بود. بین میزان کلسیم و شاخص های پوسیدگی دندانی نیز ارتباط معنی داری وجود نداشت. نتیجه گیری: نتایج این مطالعه نشان داد که به صورت کلی در جمعیت مورد مطالعه ما، میان میزان کلسیم و ویتامین D با پوسیدگی دندانی در کودکان 12-6 ساله ارتباطی وجود ندارد. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| کلیدواژهها | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| پوسیدگی دندانی؛ ویتامین D؛ کلسیم؛ کودکان | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| اصل مقاله | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
مقدمه پوسیدگی دندانی شایعترین بیماری مزمن دوران کودکی است که باعث مشکلات جویدن، درد و کاهش کیفیت زندگی می شود و فاکتورهای متعددی از قبیل فاکتورهای فیزیکی، بیولوژیکی، محیطی و رفتاری بر آن موثر هستند. یکی از فاکتورهای بیولوژیکی موثر، ویتامین D می باشد که باعث حفظ غلظت مناسب یون های کلسیم و فسفر در خون و در نتیجه مینرالیزاسیون نرمال استخوان و دندان ها می شود.(1) ویتامین D با تنظیم میزان کلسیم نقش مهمی درتشکیل مینا، عاج و استخوان دارد؛ چرا که آملوبلاست ها و ادنتوبلاست ها سلول های هدف برای فعالترین فرم ویتامین D می باشند. کمبود ویتامین D در طول دوره های تکامل دندانی می تواند منجر به نقص های تکاملی مثل هیپوپلازی مینا شده و ریسک فاکتوری برای پوسیدگی باشد.(2) در ایران علی رغم تجویز مکمل های ویتامین D برای نوزادان شیرخوار، کمبود ویتامین D بین کودکان شایع می باشد.(3) کمبود ویتامین D یکی از علل اصلی ریکتز نوزادان در اکثر کشورها می باشد. میزان ویتامین D و متابولیت های آن در شیر مادر کم می باشد و شرایط آب و هوایی و پوشش نیز از قرار گرفتن در معرض اشعه ماورا بنفش به میزان کافی جلوگیری می کند.(4) زمانی که کمبود ویتامین D وجود دارد متابولیسم کلسیم تغییر یافته و بدن نمی تواند به درستی کلسیم جذب کند. با کاهش میزان کلسیم، هورمون پاراتیروئید (PTH) تحریک شده و باعث خارج شدن کلسیم از منابع اسکلتی می شود. علاوه بر این هورمون پاراتیروئید باعث تبدیل 25 هیدروکسی ویتامین D، به 25 و 1 دی هیدروکسی ویتامین D و در نتیجه افزایش جذب کلسیم از روده ها می شود. بنابراین ویتامین D در حفظ سلامت دهان و تجمع املاح معدنی در استخوان ها و دندان ها نقش حیاتی ایفا می کند و از این طریق می تواند بر استعداد دندان به پوسیدگی موثر باشد.(5) مطالعات محدود و با نتایج متناقض در زمینه ارتباط میزان ویتامین D و کلسیم با پوسیدگی دندانی در سنین متفاوت انجام شده است. به دلیل نتایج متناقض مطالعات در این زمینه و اهمیت پیشگیری از شروع و پیشرفت پوسیدگی دندانی برای سلامت دهان، این تحقیق با هدف یافتن ارتباط میان میزان ویتامین D و کلسیم با پوسیدگی در کودکان 12-6 ساله انجام شد. مواد و روش ها این مطالعه توصیفی- تحلیلی با کد اخلاق IR.SBMU.RIDS.REC.1394.119 به تائید کمیته اخلاق منطقه ای رسیده است. این مطالعه در بیمارستان مفید تهران به روش مقطعی بر روی 265 کودک 12-6 ساله سالم (ASA 1) یا با بیماری سیستمیک خفیف (ASA2) از تاریخ دی 1395 تا بهمن 1396 انجام گرفت. کودکان دارای بیماری متابولیک یا بیماری های پزشکی پیچیده و کودکان مبتلا به بیماری های گوارشی(6)، نارسایی مزمن کلیوی و بیماری های تنفسی(7) که موثر بر میزان ویتامین D می باشند، طبق نظر پزشک فوق تخصص غدد کودکان از مطالعه خارج شدند. پزشک بعد از معاینه کامل برای چکاپ، آزمایش ویتامین D و کلسیم تجویز نمود. تمام آزمایش ها به منظور یکسان سازی در یک آزمایشگاه اندازه گیری شد. هدف از انجام این تحقیق به والدین کودکان توضیح داده شد و رضایت نامه آگاهانه کتبی گرفته شد. میزان ویتامین D بیشتر یا مساوی ng/ml 30 و کمتر از 100 کافی، ویتامین D بیشتر یا مساوی 10 و کمتر از ng/ml 30 ناکافی (Insufficient)، ویتامین D کمتر از ng/ml 10 کم (Deficient) در نظر گرفته شد. کلسیم بیشتر یا مساوی mg/dl 7/8 کافی و کلسیم کمتر از این مقدار 7/8 کم (Deficient) در نظر گرفته شد. سپس معاینه کلینیکی کودک برای ثبت dmft/DMFT توسط رزیدنت دندانپزشکی کودکان انجام شد. برای بررسی آماری از نرم افزارSPSS نسخه 18 در سطح معنی داری 05/0 برای تمام آزمون ها استفاده گردید. نرمال بودن داده ها با استفاده از آزمون Kolmogrov-Smirnov مورد بررسی قرار گرفت. برای بررسی ارتباط میزان ویتامین D و کلسیم با شاخص های پوسیدگی دندانی با توجه به عدم توزیع نرمال داده ها از روش نان پارامتریک یافته ها از 265 نمونه بررسی شده، 83 نفر (3/31 درصد) مذکر و 182 نفر (7/68 درصد) مونث بودند. همان طور که از جدول 1 مشخص است، میانگین DMFT+dmft با افزایش سن کاهش یافته و میانگین کلی DMFT+dmft معادل 38/4 بود.
جدول 1 : میانگین dmft ،DMFT و مجموع آنها به تفکیک گروه سنی
برای بررسی ارتباط میان میزان کلسیم با شاخص های پوسیدگی دندانی با توجه به عدم توزیع نرمال شاخص های دندانی از روش نان پارامتریک Man-Whitney U استفاده شد.همان طور که از جدول 2 مشخص است 6/2 درصد افراد کمبود کلسیم داشتند و اختلاف آماری معنی داری از لحاظ شاخص های پوسیدگی دندانی بین دو گروه کودکان با کمبود کلسیم و کودکان با کلسیم کافی وجود نداشت. اگرچه همان طور که ملاحظه می شود افراد با کمبود کلسیم، شاخص دندانی D بالاتری از افراد با کلسیم کافی داشتند. البته این اختلاف از لحاظ آماری معنی دار نبود. بررسی ارتباط میان میزان ویتامین D کودکان با شاخص های پوسیدگی دندانی به تفکیک گروه سنی در جدول 3 نشان داده شده است. برای مقایسه دو گروه از نظر شاخص های پوسیدگی دندانی با توجه به نرمال نبودن توزیع داده ها از آزمون نان پارامتریک Man-Whitney U استفاده شد. در این بررسی 5/70 درصد افراد 8-6 ساله، 9/61 درصد افراد 10-8 ساله و4/74 درصد افراد 12-10 ساله کمبود ویتامین D داشتند. در اغلب موارد شاخص های پوسیدگی دندانی در گروه با ویتامینD کافی پایینتر از گروه با کمبود و ناکافی بودن ویتامین D بود. اما این اختلاف از لحاظ آماری معنی دار نبود. در گروه سنی 8-6 ساله شاخص دندانی D در گروه با کمبود و ناکافی بودن ویتامین D به طرز معنی داری بالاتر از گروه با ویتامین D کافی بود (009/0=P). شاخص دندانی DMFT نیز در گروه با کمبود و ناکافی بودن ویتامین D به طرز معنی داری بالاتر از گروه با ویتامین D کافی بود (03/0=P). به منظور مقایسه دقیق تر گروه ها و ارزیابی اثر سن، ویتامین D و کلسیم بر شاخص های دندانی از مدل رگرسیون خطی استفاده شد که در این مدل ها نیز به صورت کلی ارتباط معنی دار آماری دیده نشد. البته در مورد شاخص دندانی dmft و متغیرهای سن و کلسیم بر میزان پوسیدگی (d) موثر بودند و ویتامین D موثر نبود. در مورد شاخص های D و DMFT با کنترل متغیرهای سن و کلسیم ارتباط معنی داری بین ویتامین D با شاخص های D و DMFT مشاهده نشد.(جدول 4)
جدول 2 : شاخص های پوسیدگی دندانی بر حسب وضعیت کلسیم کودکان
جدول 3 : میانگین و انحراف معیار شاخص های پوسیدگی بر حسب گروه سنی و وضعیت ویتامین D
جدول 4 : نتایج مربوط به مدل رگرسیون خطی برای بررسی تاثیر متغیرهای سن، کلسیم و ویتامین D بر d, dmft, D, DMFT
بحث این مطالعه به بررسی ارتباط میان میزان ویتامین D و کلسیم با پوسیدگی در 265 کودک 12-6 ساله پرداخت. نتایج به این صورت بود که 6/2 درصد افراد کمبود کلسیم و 67/68 درصد ویتامین D کم یا ناکافی داشتند. این میزان بیشتر از میزان کمبود ویتامین D در مطالعات انجام شده در کشورهای دیگر بود به گونه ای که 8/48 درصد افراد تجربه کلی پوسیدگی دندانی نیز بررسی شد به گونه ای که میانگین dmft+DMFT در این مطالعه 38/4 بود. میانگین dmft+DMFT در کودکان 11-6 ساله در کانادا 47/2 و در افراد 16-7 ساله قطری 29/4 بود. این اختلاف می تواند به دلیل تفاوت در رژیم غذایی، استفاده از آب آشامیدنی حاوی فلوراید و سایر منابع موضعی فلوراید و میزان رعایت بهداشت دهانی باشد. علاوه بر این شواهد نشان می دهد که میانگین میزان ویتامین D گزارش شده در نوپاها و نوزادان خردسال مشابه است(11) و تفاوت محسوسی با کودکان دبستانی ندارد.(12) با دانستن این مسئله که میزان ویتامین D در دوران کودکی تغییر چشمگیری ندارد می توان نتیجه گرفت که میزان فعلی ویتامین D کودکان نشاندهنده ی وضعیت ویتامین D در گذشته (هنگام تشکیل دندان ها) می باشد. اگرچه مطالعات قبلی نشان داده اند که ویتامین D در پیشگیری از پوسیدگی نقش دارد. اما تحقیقات بسیار محدود و با نتایج متناقض در این زمینه انجام شده است و کسب اطلاعات بیشتر در این زمینه به دلیل شیوع بالای پوسیدگی در کودکان ضروری می باشد. در این مطالعه در اغلب موارد شاخص های دندانی در گروه با ویتامین D کافی پایینتر از گروه با کمبود و ناکافی بودن ویتامین D بود اما این اختلاف از لحاظ آماری معنی دار نبود. البته در گروه سنی 8-6 ساله شاخص D وDMFT در گروه با ویتامین D کم و ناکافی به طرز معنی داری بالاتر از گروه با ویتامین D کافی بود که این برخلاف نتیجه گیری مطالعه ی Bener و همکاران(8) بود. در این مطالعه که بر روی افراد 16-7 ساله قطری انجام شد میان پوسیدگی دندانی و کمبود ویتامین D ارتباط وجود داشت. این اختلاف می تواند با توجه به تفاوت طیف سنی بررسی شده در دو مطالعه توجیه شود به گونه ای که در مطالعه ما در 12-8 سالگی دندان های کانین و پرمولر دائمی به تازگی رویش یافته و احتمال پوسیدگی آنها کمتر بود، درحالی که در مطالعه Bener در 16-12 سالگی احتمال پوسیدگی دندانی با توجه به اثر تجمعی زمان بیشتر بود. علاوه بر این با افزایش سن ممکن است میزان ویتامین D نیز دستخوش تغییراتی شود. در مطالعه ای که توسط Schroth و همکاران(10) در کانادا بر روی کودکان 11-6 ساله انجام شد. برخلاف مطالعه ما ارتباط معنی داری میان میزان ویتامین D پایین تر سرم و پوسیدگی دندانی وجود داشت. این اختلاف می تواند به دلیل موقعیت متفاوت ایران و کانادا در عرض جغرافیایی و در نتیجه تفاوت در میزان قرارگیری در معرض نور خورشید وهمچنین وضعیت دندانی بهتر در مطالعه کانادا (میانگین dmft+DMFT معادل 47/2) در مقایسه با مطالعه ما (میانگین dmft+DMFT معادل 38/4) باشد. در مطالعه ای که توسط Herzog و همکاران(9) در ایالات متحده بر کودکان 12-5 ساله انجام شد مانند مطالعه ما نتیجه گیری شد که ارتباطی میان میزان ویتامین D و پوسیدگی دندانی وجود ندارد. در مطالعاتی که توسط Schroth و همکاران(13و2) و Brown و همکاران(14) در مورد ارتباط میزان ویتامینD و کلسیم و پوسیدگی دندانی انجام شد، برخلاف مطالعه ما، میان پوسیدگی دندانی با میزان ویتامین D و کلسیم ارتباط وجود داشت به گونه ای که کودکان با پوسیدگی زودرس دوران کودکی (S-ECC) ویتامینD ، کلسیم و آلبومین کمتر و PTH بالاتری داشتند. اختلاف می تواند به این دلیل باشد که کودکان با S-ECC ممکن است از درد دندانی رنج ببرند که عادات تغذیه ای روزانه آنها را تحت تاثیر قرار داده باشد و باعث اجتناب این کودکان از مصرف غذا شود، به گونه ای که کودکان با پوسیدگی زودرس دوران کودکی وضعیت تغذیه ای نسبتاً ضعیفی در مقایسه با گروه کنترل فاقد پوسیدگی داشتند و این مسئله می تواند بر میزان ویتامینD ، کلسیم، آلبومین و PTH تاثیرگذار باشد. مطالعه ای که توسط Dudding و همکاران(15) در جنوب غرب انگلستان در این زمینه انجام شد نیز همانند مطالعه ما ارتباطی میان میزان ویتامین D و پوسیدگی دوران کودکی نیافت. نتیجه گیری نتایج این مطالعه نشان داد که به صورت کلی در جمعیت مورد مطالعه ما، میان میزان کلسیم و ویتامین D با پوسیدگی دندانی در کودکان 12-6 ساله ارتباطی وجود نداشت. تشکر و قدردانی مطالعه حاضر مستخرج از پایان نامه تخصصی دکتر سیده هدیه دانشور با شماره 794 و کد اخلاق IR.SBMU.RIDS.REC.1394.119 در دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی می باشد. از زحمات خانم دکتر مرجان شکیبا پزشک فوق تخصص غدد کودکان بیمارستان مفید قدردانی می شود. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| مراجع | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
1. Tanaka k, Hitsumoto S, Miyake Y, Okubo H, Sasaki S, Miyatake N, et al. Higher vitamin D intake during pregnancy is associated with reduced risk of dental caries in young Japanese children. Ann Epidemiol 2015; 25(8):620-5. 2. Schroth RJ, Levi JA, Sellers EA, Friel J, Kliewe E, Moffatt ME. Vitamin D status of children with severe early childhood caries: a case-control study. BMC Pediatr 2013; 13:174. 3. Saki F, OmraniGR, Pouralborz Y, Dabbaghmanesh MH. Vitamin D deficiency and its associated risk factors in children with type 1 diabetes mellitus in southern Iran. Int J Diabetes Dev Ctries 2017; 37(1):78-84. 4. Pettifor JM. Nutritional rickets: deficiency of vitamin D, calcium, or both? Am J Clin Nutr 2004; 80(6 Suppl):1725S-9S. 5. Phinney KW, Bedner M, Tai SS, Vamathevan VV, Sander LC, Sharpless KE, et al. Development and certification of a standard reference material for vitamin D metabolites in human serum. Anal Chem 2012; 84(2):956-62. 6. Lukaszuk JM, Luebbers PE. 25(OH) D status: effect of D3 supplement. Obes Sci Pract 2017; 3(1):99-105. 7. Ariganjoye R. Pediatric Hypovitaminosis D: molecular perspectives and clinical implications. Glob Pediatr Health 2017; 4:2333794X16685504. 8. Bener A, Al Darwish M, Hoffmann GF. Vitamin D deficiency and risk of dental caries among young children: a public health problem. Indian J Oral Sci 2013; 4(2):75-82. 9. Herzog K, Scott JM, Hujoe P, Seminario AL. Association of vitamin D and dental caries in children. J Am Dent Assoc 2016; 147(6):413-20. 10. Schroth RJ, Rabbani R, Loewen G, Moffatt ME. Vitamin D and dental caries in children. J Dent Res 2016; 95(2):173-9. 11. Lichtenstein P, Specker BL, Tsang RC, Mimouni F, Gormley C. Calcium-regulating hormones and minerals from birth to 18 months of age: a cross-sectional study. I. Effects of sex, race, age, season, and diet on vitamin D status. Pediatrics 1986; 77(6):883-90. 12. Houghton LA, Szymlek-Gay EA, Gray AR, Ferguson EL, Deng X, Heath AL. Predictors of vitamin D status and its association with parathyroid hormone in young New Zealand children. Am J Clin Nutr 2010; 92(1):69-76. 13. SchrothRJ, Jeal NS, Kliewer E, Sellers AC. The relationship between vitamin D and severe early childhood caries: a pilot study. Int J Vitam Nutr Res 2012; 82(1):53-62. 14. Brown T, Creed S, Alexander S, Barnard K, BridgesN, Hancock M. Vitamin D deficiency in children with dental caries-a prevalence study. Arch Dis Child 2012; 97(Suppl 1):A103. 15. Dudding T, Thomas SJ, Duncan K, Lawlor DA, Timpson NJ. Re-examining the association between vitamin D and childhood caries. PLoS One 2015; 10(12):e0143769. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
آمار تعداد مشاهده مقاله: 7,868 تعداد دریافت فایل اصل مقاله: 1,320 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||