مقدمه

تقریباً یک درصد تمام کانسرهای حفره دهان متاستاز تومورهای اولیه که در سایر مناطق بدن رخ داده‏اند می‏باشند. این تومورها هم در بافت نرم و هم استخوان‏های فکین بروز می‏کنند.⁽¹⁾ درگیری فک پایین اغلب بیش از فک بالاست.⁽²⁾ تا 80 درصد متاستازها در فک پایین با تمایل بیش‏تر به نواحی خلفی آن رخ می‏دهند.

تقریباً تمام انواع بدخیمی‏ها می توانند به دهان متاستاز دهند، اگرچه مکانیزمی که توسط آن این تومورها به حفره دهان متاستاز می‏دهند به خوبی شناخته نشده است.⁽³⁾ شایع‏ترین جایگاه‏های تومور اولیه به ترتیب پستان، ریه، کلیه و پروستات می‏باشد.⁽²⁾ از میان تمام این تومورهای اولیه، کارسینوم سلول کلیه (RCC)[1] سومین بدخیمی شایع است که به ناحیه سر و گردن متاستاز می‏دهد⁽⁴⁾ و طبق اکثر گزارشات استخوان‏های فک را بیش از بافت نرم درگیر می‏کند.^(5و2)

 RCC سه درصد کل تومورهای بدخیم بالغین را شامل می‏شود و در مردان حدوداً 5/1 برابر شایع‏تر است.⁽⁴⁾ اغلب در میانسالی بروز می‏کند و تقریباً سه‏چهارم تمام نمونه‏ها در نمای هیستوپاتولوژی از نوع سلول روشن این کارسینوم هستند.⁽⁶⁾

کارسینوم سلول روشن کلیوی (CCRCC)[2] از اپی‏تلیوم توبولار کلیه منشأ می‏گیرد. از نظر میکروسکوپی این نئوپلاسم از انواع گوناگونی از الگوهای رشد سلولی شامل آسینار، توبولار و پاپیلاری و صفحه‏ای تشکیل شده است. این سلول‏ها مقادیر فراوانی از گرانول‏های سیتوپلاسمیک حاوی لیپید و گلیکوژن دارند که باعث می‏شود نمای واکوئله یا روشن به خود بگیرند. معمولاً حدود سیتوپلاسمیک واضح بوده و هسته‏ها کوچک و هایپرکروم می‏باشند.^(8و7) تشخیص‏های افتراقی از نظر میکروسکوپی برای تومورهای با سلول روشن در مخاط دهان، فـک و غدد بزاقی شـامل طیف وسیعی از ضایعات

مانند تومورهای ادنتوژنیک، تومورهای غدد بزاقی و تومورهای متاستاتیک است. سلول‏های روشن در اکثر تومورهای غدد بزاقی مانند موکواپیدرموئیدکارسینوما (MEC)، کارسینوم آدنوئید سیستیک (ADCC)، کارسینوم سلول آسینی (ACC)، اپیتلیال میواپیتلیال کارسینوما (EMC)، سباسئوس کارسینوما، سباسئوس ادنوما و انکوسیتوما و نیز برخی از تومورهای ادنتوژنیک مانند کارسینوم ادنتوژنیک سلول روشن و تومور ادنتوژنیک اپیتلیالی کلسیفیه شونده و همچنین تومورهای متاستاتیک نظیر کارسینوم سلول روشن کلیوی، کارسینوم تیروئید، پروستات، روده، کبد، کلیه، ملانوم و آدرنال هم مشاهده می‏شود. به علاوه Alveolar Soft Part Sarcoma (ASPS) و پاراگانگلیوما هم حاوی سلول روشن هستند. از آنجا که تومورهای متاستاتیک به ناحیه دهان برخلاف سایر تومورهای حاوی سلول روشن که در بالا به آنها اشاره شد نادر هستند تشخیص کارسینوم سلول کلیه متاستاتیک به فک می‏تواند دشوار باشد.⁽⁶⁾

ما در این مقاله یک مورد از کارسینوم سلول کلیه را که به لثه فک بالا متاستاز داده است گزارش می‏کنیم.

گزارش مورد

بیمار مردی 75 ساله است که در خرداد 87 با شکایت از درد و تورمی در ناحیه قدامی فک بالا (تصویر A-1) که از حدود یک هفته قبل ایجاد شده به بخش تشخیص بیماری‏های دهان دانشکده دندانپزشکی مشهد مراجعه کرده است. از نظر سیستمیک بیمار دچار فشار خون بالا و هایپرکلسیمی و ضعف عمومی بود. در معاینه بالینی این بیمار یک توده برجسته با پایه پهن به اندازه 4×3 سانتیمتر و با رشد سریع، قوام سفت و سطح صاف، بدون زخم، به رنگ ارغوانی مشاهده گردید. بیمار دارای جرم فراوان به صورت منتشر در اطراف تمامی دندان‏هابوده و لثه بیمار دستخوش ژنژویت و پریودنتیت منتشر همراه با تحلیل عمودی و افقی استخوان آلوئول بود. با توجه به نمای بالینی و تاریخچه پزشکی بیمار، تومورهای متاستاتیک و توموهاری مزانشیمال بدخیم (مانند لنفوم) جزء تشخیص‏های افتراقی بالینی برای این ضایعه مطرح گردید.

همچنین برای رد ضایعات داخل استخوانی که موجب پرفوراسیون استخوان و خروج توده از استخوان گشته‏اند رادیوگرافی از محل ضایعه انجام شد. در رادیوگرافی اکلوزال یک رادیولوسنسی در استخوان آلوئولار قدام فک بالا از خط وسط تا مزیال دندان کانین سمت چپ مشاهده گردید (تصویر B-1) ولی هیچ نوع ضایعه داخل تنه استخوان فک بالا در رادیوگرافی بیمار وجود نداشت. با در نظر گرفتن نتایج رادیوگرافی بیمار، ضایعات داخل استخوانی برای بیمار کنار گذاشته شد و تنها تومورهای متاستاتیک و نیز تومورهای مزانشیمال بدخیم مطرح گردیدند. ضایعه به طور کامل توط جراح برداشته شد و جهت بررسی پاتولوژی فرستاده شد.

توصیف میکروسکوپی

در بررسی میکروسکوپی، ضایعه حاوی آشیانه‏هایی از سلول‏های تومورال که توسط تیغه‏های فیبروواسکولار باریکی از هم جدا شده بودند مشاهده گردید. استروما شامل عروق شبه سینوزوئید فراوان بوده و نواحی از خونریزی نیز مشاهده گردید. الگوهای گلندولار و آلوئولار هم دیده شد. هسته‏ها با هستک‏های واضح، اکثراً مرکزی بوده و پلئومورفیسم ملایم تا متوسط داشتند، اشکال میتوزی غیرنرمال و هسته‏های چند لوبولی به طور پراکنده مشاهده شد (تصویر C-1). سیتوپلاسم نماهای متغیر از روشن تا گرانولر ائوزینوفیلیک با حدود سیتوپلاسمیک واضح داشت که در تشخیص افتراقی با کارسینوم سلول آسـینی ((ACC، موکـواپیدرمـوئیدکارسـینـوما (MEC)، اپی‏تلیال میواپی تلیال کارسینومای غدد بزاقی (EMC)، تومور ادنتوژنیک اپیتلیالی کلسیفیه شونده (CEOT)، کارسینوم ادنتوژنیک سلول روشن (CCOC)، تومورهای متاستاتیک با سلول روشن شامل کارسینوم سلول کلیه با سلول روشن CCRCC)) و کارسینوم سلول روشن تیروئید، پروستات قرار می‏گیرد.

به منظور تشخیص نوع کارسینوم سلول روشن رنگ‏آمیزی هماتوکسیلین وائوزین  (H&E)و موسی کارمین و پانل ایمونوهیستوشیمی شامل CD10، [3]EMA، TTF-1[4]، [5]S-100، PSA[6]، CEA[7]، ویمنتین، HMB-45 Inhibin، استفاده شد.

حضور تعداد زیاد عروق خونی و نواحی خونریزی و فقدان سلول‏های توموری دو فازیک که در MEC و EMC دیده می‏شد و همچنین سن بیمار پیشنهادکننده CCRCC بود. رنگ‏آمیزی [8]PAS+ دیاستاز منفی، نشان‏دهنده سلول‏های غنی از گلیکوژن بود. این سلول‏ها از نظر ایمونوهیستوشیمی CD10+ هستند S-100 و موسی کارمین و TTF-1 منفی هستند. با تشخیص CCRCC از نظر پـاتولوژی، سونوگرافـی از کـلیه و مثـانه جـهت تأیـیـد

تشخیص انجام شد.

در سونوگرافی به عمل آمده کلیه راست با ابعاد 61Í151 میلیمتر و کلیه چپ با ابعاد 46Í117 میلیمتر رویت شدند. کلیه راست بزرگ‏تر از حد طبیعی دیده شد. در پل فوقانی کلیه راست تصویر توده‏ای Solid با حدود

نسبتاً مشخص به ابعاد 56Í73 میلی متر مشاهده گردید. ضایعه فوق باعث فشار بر ناحیه لگنچه‏های کلیه و باعث هیدرونفروز خفیف در کلیه راست شده بود. سایز و ضخامت کورتکس و اکوی کورتیکومدولاری کلیه چپ نرمال بود و سنگ یا هیدرونفروز رویت نشد. حالب‏ها و مثانه طبیعی بودند. یافته‏های فوق مطرح‏کننده ضایعات تومورال کلیه، در درجه اول کارسینوم سلول کلیه (RCC) بود. سی‏تی‏اسکن شکم و لگن با کنتراست خوراکی و تزریقی جهت Staging بیماری توصیه شد.

درمان

نفرکتومی کلیه راست به همراه حذف غده آدرنال، چربی دور کلیه که در فاسیای ژروتا محصور بود و غدد لنفاوی ناحیه‏ای انجام شد. شیمی‏درمانی جنرال و رادیوتراپی در ناحیه قدام فک بالا انجام شد. در پیگیری‏هایی که از بیمار به عمل آمده، پس از 9 ماه بیمار با اختلالات CNS و مشکلات ریوی مواجه گردید. تصویربرداری مغزی و گرافی ریوی انجام شد. یافته‏های سی تی اسکن پیشنهادکننده متاستازهای ریوی و مغزی بود. بیمار از ادامه درمان منصرف شد و متأسفانه پس از 2 هفته فوت گردید.

بحث و نتیجه گیری

تومورهای متاستاتیک حفره دهان غیرشایع‏اند و تقریباً 1% کل بدخیمی‏های دهان هستند. متاستاز به فک بالا غیرشایع است و بیش از 80% متاستاز‏های گزارش شده از فکین در فک پایین رخ می‏دهد. لثه شایع‏ترین محل متاستازهای بافت نرم دهان است. وجود دندان‏ها نقش مهمی در ارجحیت متاستاز به لثه به دلیل شبکه عروقی غنی بافت‏های ملتهب لثه دارد.⁽³⁾

تقریباً ₃/¹ تومورهای متاستاتیک که در حفره دهان بروز مـی‏یابند، اولین عـلامت از تومورهای سایر مـناطق بـدن

تصویر 1 :A) نمای بالینی ضایعه دهانی. B) نمای رادیوگرافی اکلوزال فک بالای بیمار. C) نمای میکروسکوپی x400 رنگ‏آمیزی H&E. D) نمای میکروسکوپی x400 رنگ‏آمیزی ایمونوهیستوشیمی CD10 (Cluster of differentiation)

می‏باشند.⁽¹⁾ بیوپسی از تومور متاستاتیک ممکن است به منظور تشخیص مکان اولیه ضروری باشد. از میان تمام تومورهای اولیه، کارسینوم سلول کلیه سومین بدخیمی شایعی است که به ناحیه سر و گردن متاستاز می‏دهد.⁽⁴⁾ کارسینوم سلول کلیه رشد آهسته‏ای دارد و متاستاز ممکن است بسیار دیر رخ دهد.⁽⁵⁾ این کارسینوم 3 درصد تمام بدخیمی‏های بزرگسالان را شامل می‏شود و با شیوع بیشتر در دهه‏های پنجم و ششم زندگی رخ می‏دهد. نسبت مرد به زن 5/1 به 1 بوده و اغلب همراه با متاستاز است. از جمله علائم متاستازبه حفره دهان، تورم، درد ناحیه‏ای گاهی شبیه دندان درد می‏باشد.⁽⁹⁾ بیشترین مکان برای متاستازبه ترتیب ریه (76%)، استخوان‏ها (42%) و کبد (41%) می‏باشد.⁽⁶⁾ این کارسینوم از اپیتلیوم توبولار کلیه منشا می‏گیرد.⁽⁷⁾ سی تی اسکن، بررسی رادیوگرافیک پیشنهادی جهت تعیین گستردگی ضایعه متاستاتیک بوده و اگـرچـه نـشان‏دهنـده بـدخیـمی اسـت ولـی مـعمـولاً غیراختصاصی می‏باشد و تنها می‏تواند پیشنهادکننده لیستی از تشخیص‏های افتراقی باشد. MRI نیز به ویژه در ارزیابی بیماری باقیمانده پس از رادیوتراپی می‏تواند مفید باشد. تـشخیـص نهایی ضـایعه بـسته به تـاریخچه کلینیکـی و

وضعیت پاتولوژیک دارد.⁽⁴⁾

از نظر درمان، به نظر می‏رسد کارسینوم سلول کلیه به رادیوتراپی مقاوم است ولی تعدادی از مقالات نشان داده‏اند که رادیوتراپی در درمان کارسینوم سلول کلیه متاستاتیک مخصوصاً تومور متاستاتیک استخوانی سودمند است.⁽⁴⁾ جراحی و رادیوتراپی و شیمی درمانی و یا هورمون درمانی می‏تواند در درمان ضایعات متاستاتیک کمک‏کننده باشد.⁽⁶⁾ پیش‏آگهی به میزان گسترش ضایعه در بدن و تهاجم واسکولار بیماری بستگی دارد.⁽⁵⁾ درمان استاندارد کارسینوم کلیه غیرمتاستاتیک نفرکتومی است.

رزکسیون کانون متاستاتیک ممکن است در بیمارانی که با رادیوتراپی، تسکین مطلوبی به دست نمی‏آورند مناسب باشد، همچنین ممکن است با افزایش بقا بدون بیماری نیز همراه باشد. رادیوتراپی تسکینی (مثلاً با 30 گری در 10 جلسه)، در موارد متاستاز مؤثر بوده البته در مواردی که متاستاز منفرد استخوانی وجود داشته باشد، علاوه بر حذف ضایعه متاستاتیک و اولیه به طریق جراحی، رادیوتراپی برای پیشگیری از عود اندیکاسیون دارد.⁽¹⁰⁾ از نظر نمای میکروسکوپیک: سلول‏های روشن در اکثر تومورهای غدد بزاقی مانند موکواپیدرموئیدکارسینوما، کارسینوم سلول آسینی، اپیتلیال میواپیتلیال کارسینوما، سباسئوس کارسینوما، سباسئوس آدنوما و انکوسیتوما و نیز برخی از تومورهای ادنتوژنیک مانند کارسینوم ادنتوژنیک سلول روشن و تومور ادنتوژنیک اپیتلیالی کلسیفیه شونده و همچنین تومورهای متاستاتیک نظیر کارسینوم تیروئید، کلیه و ملانوم مشاهده می‏شود. به علاوه ((ASPS و پاراگانگلیوما هم حاوی سلول روشن هستند. از آنجا که تومورهای متاستاتیک به ناحیه دهان برخلاف سایر تومورهای حاوی سلول روشن که در بالا به آنها اشاره شد نـادر هستند تشخیص کارسینوم سلول کلیه متاستاتیک

به فک می‏تواند دشوار باشد.⁽⁶⁾

برخلاف CCRCC که در آن سلول‏های روشن بوده و جزء غالب سلولی را تشکیل می‏دهند، کارسینوم‏های غدد بزاقی به ویژه موکواپیدرموئید کارسینوما و کارسینوم سلول آسینی علاوه بر کانون‏های سلول روشن به ترتیب حاوی جزایری از سلول‏های سنگفرشی و سلول‏های گرانولار بازوفیلیک نیز می‏باشند. به علاوه حضور گلیکوژن بدون موسین در سلول‏های روشن در CCRCC در تشخیص آن از ضایعات غدد بزاقی کمک کننده است. چون گلیکوژن و موسین هر دو در کارسینوم سلول آسینی و موکواپیدرموئید کارسینوما مثبت هستند. همچنین بروز همزمان سیتوکراتین و ویمنتین در CCRCC در تشخیص کمک‏کننده است زیرا این حالت در سایر کارسینوم‏ها غیرمعمول می‏باشد.⁽⁶⁾

تمام مارکرهای میواپی‏تلیال در CCRCC منفی هستند در عوض EMC برای این مارکرهای میواپی‏تلیالی مثبت می‏باشد.

 سلول‏های روشن در CCRCC حاوی مقادیر فراوان از گلیکوژن و لیپید بوده در حالی که سلول روشن در کارسینوم تیروئید فاقد چربی و گلیکوژن است و در عوض از نظر ایمونوهیستوشیمی برای تیروگلوبولین مثبت هستند.⁽⁷⁾ کارسینوم سلول روشن پروستات برای PAS مثبت و برای ویمنتین و CD-10 این بروز منفی است. بروز مثبت Inhibin در کارسینوم آدرنال دیده می‏شود ولی این مارکر در CCRCC منفی است. در ملانوم اگرچه
HMB-45، S-100 دارای بروز مثبت می‏باشند ولی برای CD-10 منفی است.

CD10 (CALLA[9])، یک آنزیم روی سطح سلول است

که فعالیت متالواندوپپتیدازی داشته و در تعدادی از سلول‏های طبیعی بدن مانند سلول‏های پروژنیتور لنفوئیدی و سلول‏های میواپیتلیال پستان و غده بزاقی و حاشیه مسواکی سلول‏های اپیتلیال توبولار کلیه بروز می‏یابد. بیش از 80% از CCRCCها برای این مارکر مثبت هستند^(11و12) (تصویر D-1(. ویمنتین یک فیلامان بینابینی در بافت کلیوی نرمال است و در 87% کارسینوم‏های سلول کلیه بروز می‏یابد.⁽¹¹⁾

تقریباً تمام تومورهای غدد بزاقی به جز تومور میواپی‏تلیال خالص (Purely myoepithelial tumor)،
¹CK7 را بروز می‏دهند در حالی که CCRCC برای این مارکر منفی است. (ممکن است بسیار کم در حدود
14-20% مثبت شود)⁽¹¹⁾ که در مورد گزارش ما مثبت شد.

اگرچـه به صـورت کانـونی ممکن است شـاهد بروز

EMA در CCRCC باشیم ولی همانگونه که اشاره شد.

TTF-1 و Inhibin در CCRCC منفی می‏باشند.⁽¹²⁾ که در مورد گزارش ما نیز منفی شد.

به طور کلی یک پانل ایمونوهیستوشیمی (IHC) شامل S-100، Vimentin، EMA، CEA، CD10، CK7 برای تشخیص CCRCC از سایر تومورها با سلول روشن مفید می‏باشد ولی باید اشاره داشت که اگرچه IHC در تشخیص افتراقی کمک‏کننده است ولی سایر معاینات پاراکلینیکی مانند تصویربرداری باید به منظور تشخیص صحیح انجام پذیرد.

یافته‏های پانل IHC در این گزارش مورد با دیگر موارد گزارش شده از این ضایعه و دیگر ضایعات با نمای پاتولوژیک مشابه در بررسی‏های دیگر در جدول 1 مورد مقایسه قرار گرفته است.

جدول 1 : مارکرهای ایمونوهیستوشیمی که برای کارسینوم‏های حاوی سلول روشن استفاده شده است

منفی: رنگ‏آمیزی انجام شده ولی بروز نداشته                                                          گزارش نشده: رنگ‏آمیزی انجام نپذیرفته است