ارزش بالینی فلوروکوئینونها در درمان سل ریوی و سویه های مقاومMDR-TB | ||
| مجله دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی مشهد | ||
| مقاله 8، دوره 60، شماره 5، آذر و دی 1396، صفحه 714-726 اصل مقاله (1.06 M) | ||
| نوع مقاله: مقاله مروری | ||
| شناسه دیجیتال (DOI): 10.22038/mjms.2017.10460 | ||
| نویسندگان | ||
| مهدیه صیادی1؛ مهسا صیادی1؛ کیارش قزوینی* 2 | ||
| 1دانشجوی میکروبیولوژی پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران. | ||
| 2مرکز تحقیقات مقاومتهای پزشکی، دانشیار دانشگاه علوم پزشکی مشهد، بیمارستان قائم (عج)، مشهد، ایران | ||
| چکیده | ||
| مقدمه بیماری سل یکی از معضلات مهم بهداشتی و یکی از کشندهترین بیماریهای عفونی در بسیاری از کشورهای در حال توسعه میباشد که به واسطه باسیل مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ایجاد شده که برای درمان آن از آنتی بیوتیکهای ایزونیازید، ریفامپین، پیرازینامید و اتامبوتول استفاده میشود، با توجه به کاهش فعالیت این آنتی بیوتیکها و بروز مقاومت نسبت به آنها و افزایش سویه های MDR در سراسر جهان، نیاز به بررسی آنتی بیوتیک های خط دوم درمان سل مانند فلوروکوئینونها و درمانهای جایگزین احساس میشود. فلوروکوئینونها به دلیل خواص فارماکوکنتیک و فارماکودینامیک بالاتر، فعالیت گسترده و قوی بر علیه مایکوباکتریوم توبرکلوزیس و عوارض جانبی و سمیت کمتر مورد توجه هستند و در حال حاضر جهت درمان سل حساس به دارو مورد تایید سازمان بهداشت جهانی میباشند و استفاده از آنها باعث کوتاه شدن طول درمان و بهبود نتایج میشود. روش کار در مطالعه حاضر با مرور 170 مقاله به بررسی اثرات فلوروکوئینونها در درمان سل ریوی و MDR-TB پرداخته شد. نتایج فلوروکوئینونها تازه ترین کلاس و قوی ترین داروی مورد استفاده در خط دوم درمان بیماری سل میباشند، که علاوه بر موثر بودن در درمان MDR-TB، جایگزین مناسبی برای آنتی بیوتیک های خط اول در رژیم استاندارد محسوب میشوند. این گروه آنتی بیوتیکی شامل سیپروفلوکساسین، افلوکساسین، گاتی فلوکساسین، لوفلوکساسین، موکسی فلوکساسین و... میباشد، که از میان آنها موکسی فلوکساسین و لوفلوکساسین بیشترین فعالیت را داشته وفعالیت بالاتری نسبت به افلوکساسین دارند اما افلوکساسین ایمنی بالاتری دارد همچنین اسپارافلوکساسین نسبت به افلوکساسین و سیپروفلوکساسین فعالتر است و مقاومت آن نسبت به آنها کمتر میباشد. نتیجه گیری فلوروکوئینون ها، به عنوان آنتی بیوتیکی مناسب در درمان MDR-TB و همچنین جایگزین مناسبی برای آنتی بیوتیک های خط اول در رژیم استاندارد محسوب میشوند. | ||
| کلیدواژهها | ||
| فلوروکوئینون ها؛ مقاومت آنتی بیوتیکی؛ MDR-TB؛ خط دوم درمان سل | ||
| اصل مقاله | ||
|
بیماری سل از کهن ترین و شایعترین بیماری های عفونی شناخته شده برای انسان است که علیرغم پیشرفت های فراوان در زمینه درمان آن، هنوز هم به عنوان یکی از عمده ترین عوامل مرگ و میر ناشی از بیماری های عفونی در دنیا مطرح است. برآورد شده است که تاکنون یک سوم جمعیت جهان به باسیل مایکوباکتریوم توبرکلوزیس آلوده شده اند و در خطر ابتلا به بیماری سل قرار دارند. حدود 50 میلیون نفر از این افراد به نوع مقاوم این باسیل(MDR-TB) آلوده هستند (1). استفاده نادرست از داروهای ضد سل، عدم پایبندی به درمان و مدیریت نامناسب، انطباق کم بیمار،غفلت از کنترل عفونت موجود در هوا، کیفیت پایین داروها و عوارض جانبی آنها و همراهی سل با بیماریهایی همچون HIV وسندروم ایمنی اکتسابی باعث ظهور هر چه بیشتر این مقاومت های دارویی شده است (14-1). حال با توجه به افزایش روز افزون این مقاومت ها، استراتژی های درمانی جدید برای مقابله با این شرایط ضروری میباشد (11،2). لذا با درنظر گرفتن اینکه فلوروکوئینونها عوارض جانبی سمی کمتر، خواص فارماکوکنتیک و فارماکودینامیک بالاتر و فعالیت گسترده و قوی نسبت به آنتی بیوتیک های دیگر ضد سل دارند، اهمیت آنها قابل اجتناب نمیباشد (10، 18-14). هدف اصلی ما در مطالعه مروری حاضر بررسی اثرات درمانی حاصل از به کار بردن فلوروکوئینونها (سیپروفلوکساسین، افلوکساسین، لوفلوکساسین، اسپارافلوکساسین و موکسی فلوکساسین) در درمانMDR –TB و جایگزینی این آنتی بیوتیکها با آنتی بیوتیک های خط اول درمان سل میباشد. روش کار در مطالعه مروری حاضر، به منظور جمع آوری نتایج حاصل ازاستفاده فلوروکوئینونها در درمان MDR-TB و تاثیر جایگزینی این آنتی بیوتیکها با آنتی بیوتیک های رژیم استاندارد درمان سل، به پایگاه های اطلاعاتیgoogle scholar ،pubmed، medlineمراجعه گردید به منظور جستجو ، از کلید واژه های لاتین فلوروکوئینون ، سل ، مقاومت آنتی بیوتیکی و برای جستجوی پیشرفته از واژه AND وor استفاده گردید. بحث بیماری سل یک نگرانی جهانی رو به رشد است و در حال حاضر یکی از کشنده ترین بیماری های عفونی به شمار میآید، با توجه به کاهش فعالیت آنتی بیوتیک های خط اول درمان سل و مقاومت نسبت به آنها (22-19) وهمچنین افزایش روز افزون شیوع سویه هایMDR-TB و XDR-TB (3) نیاز به آنتی بیوتیک جایگزین و آگاهی از مقاومت دارویی مایکو باکتریوم توبر کلوزیس در برنامه ریزی رژیم درمانی مناسب برای بیمار احساس میشود.بدین منظور به بررسی مقاله های مربوطه پرداخته و با استناد به 170مقاله، فلوروکوئینونها را به دلایل زیر به عنوان آنتی بیوتیکی موثر در درمان سل در نظر گرفتهایم و به بررسی مقاومت و اثرات استفاده از این آنتی بیوتیکها میپردازیم (1, 14, 26-23). فلوروکوئینونها جایگاه مهمی در کنترل عفونت باکتریایی دارند (27). به دلیل خواص فارماکوکنتیک و فارماکودینامیک بالاتر و فعالیت گسترده و عوارض جانبی و سمیت کمتر آنها، نسبت به دیگر آنتی بیوتیک ها، جایگزین خوبی جهت درمان سل به شمار میآیند.آنتی بیوتیکهای موجود در این گروه سیپروفلوکساسین، گاتی فلوکساسین، لوفلوکساسین، افلوکساسین، اسپارافلوکساسین، موکسی فلوکساسین و ... میباشند، که نقش عمده ای در پیشگیری از توسعه عوامل ضد میکروبی داشته و فعالیت های قابل توجهی در درمان سل دارند (10، 16-14، 29-28). از طرفی این گروه آنتی بیوتیکی، برای درمان سل حساس به دارو که قادر به تحمل داروهای فازاول نمیباشند و نیز تقویت رژیم های درمانی سل مقاوم در برابر ایزونیازید و اتامبوتول مناسب می باشد (9، 22-23، 30-39) و باعث کوتاه شدن طول مدت درمان و بازده درمانی مطلوبتر میشود (1، 10، 15-17، 28، 34، 36، 40 ) همچنین آنها قادرند به خوبی به صورت خوراکی جذب شده ودر ترشحات تنفسی در غلظت بالای سرم در داخل ماکروفاژها متمرکز شوند (41). به طور کلی در نتیجه بررسی فلوروکوئینون ها، موکسی فلوکساسین ولوفلوکساسین به عنوان فعالترین فلوروکوئینونها در نظر گرفته شده اند (42-44). به طوریکه با استناد به 40 مقاله موکسی فلوکساسین به عنوان فعالترین فلوروکوئینون محسوب میشود (45-47). موکسی فلوکساسین فعالیت مایکوباکتریوسیدال داشته و بزرگترین فعالیت استریل کنندگی را ایفا میکند، به طوریکه رژیم حاوی این آنتی بیوتیک میزان کمی بالاتر نسبت به رژیم استاندارد، کشت خلط را در طی چند ماه تغییر داده (53-52) و باعث کوتاه شدن درمان سل و تقویت درمان سل حساس به دارو میشود (28، 50-58)، لذا جایگزین مناسبی برای آنتی بیوتیکهای خط اول به شمار میآید (موکسی فلوکساسین + ریفامپین) (44، 58-59)، به طوریکه جایگزینی موکسی فلوکساسین با اتامبوتول و ایزونیازید منجر به افزایش تغییر کشت خلط شده و جهت درمان سل مقاوم به ایزونیازید مناسب میباشد (37، 60-64). ترکیبی از موکسی فلوکساسین، پرنامید و پیرازینامید نیز در برابر سل حساس به دارو توصیه میشود (65). علاوه بر این رژیم حاوی ریفامپین و موکسی فلوکساسین برای درمان مننژیت سلی مفید بوده (66) و بنابراین موکسی فلوکساسین امیدوار کننده ترین آنتی بیوتیک ضد سل است که باعث کاهش مرگ ومیر میشود (1، 7، 52-53، 67-69) و در دهه های اخیر رژیم درمانی حاوی موکسی فلوکساسین توصیه شده است (69-70) ودر حال تبدیل شدن به رژیم درمانی استاندارد بیماری سل است (71). در حالیکه، عود و شکست درمان، مرگ و عوارض جانبی اضافه شدن لوفلوکساسین به رژیم استاندارد نامشخص باقی مانده است (64). با این حال لوفلوکساسین برای پیشگیری سل در دریافت کنندگان کبد توصیه میشود، اما به علت شیوع بالای تنوسینوویت، استفاده از آن به صورت تعلیق در آمده است (48، 72). مشخص شده است که عوارض جانبی این آنتی بیوتیک بیشتر از موکسی فلوکساسین میباشد (43-45). در نتیجه بررسی مقالاتی در ارتباط با گاتی فلوکساسین، اختلاف معنی داری بین رژیم حاوی این آنتی بیوتیک با رژیم استاندارد دیده نشده و بنابراین رژیم حاوی گاتی فلوکساسین در درمان سل اولیه امن بشمار میرود (2). همچنین در بررسی مقالاتی مرتبط به افلوکساسین مشاهده شد که در رژیم حاوی افلوکساسین نیز با رژیم استاندارد تفاوت معنی داری وجود ندارد (64، 73-74)، با این حال این آنتی بیوتیک میتواند به عنوان داروی جایگزین برای اتامبوتول در ترکیب با ایزونیازید و ریفامپین در نظر گرفته شود و به همراه سیپروفلوکساسین و پیرازینامید برای پیشگیری سل مورد استفاده قرارگیرد (75-76) با استناد به 4 مقاله آنتی بیوتیک دیگر ی از این خانواده به نام اسپارا فلوکساسین نیز به طور موثری بر علیه سل فعال میباشد(42، 77) و مشخص شده که عملکرد آن بسیار شبیه به افلوکساسین میباشد به طوریکه حتی تفاوت معنی داری بین آن دو دیده نشده است (42، 74). در حالی که در نتیجه حاصل از بررسی آنتی بیوتیک سیپروفلوکساسین مشخص شد که اختلاف آماری معنی داری در جایگزینی سیپروفلوکساسین و داروهای خط اول درمان نبوده است، حتی رژیم حاوی سیپرو فلوکساسین باعث عود مکرر شده و منجر به افزایش زمان لازم جهت تغییر کشت خلط میشود به طوریکه حتی جایگزینی با اتامبوتول منجر به بروز بیشتر عوارض جانبی شده وافراد HIVمثبت نیز واکنش ضعیفی نسبت به آن نشان میدهند (5، 73، 78) و زمانیکه سیپروفلوکساسین در ترکیب با پیرازینامید برای پیشگیری از سل مورد استفاده قرار میگیرد، تحمل آن برای بیمار بسیار دشوارمیباشد (76). در مقابل با استناد به 4 مقاله مورد مطالعه، فعالیت ضد باکتری سیپروفلوکساسین گزارش شده است (62، 79-81). و در رژیم ترکیبی به عنوان یک عامل استریل کننده عمل میکند و برای درمان سل مناسب بوده وهمچنین پاسخ باکتریولوژیک مطلوب در افراد تحت شیمیدرمانی نیز میتواند ایجاد کند (81-82). در نهایت در نتیجه مقایسه فلوروکوئینونها مشخص شد که فعالیت لوفلوکساسین و اسپارافلوکساسین نسبت به افلوکساسین و سیپروفلوکساسین بیشترمیباشد و مقاومت نسبت به اسپارافلوکساسین در مقابل دیگر فلوروکوئینونها کمتر میباشد (45، 83-84). با استناد به 18 مقاله فلوروکوئینونها به عنوان عامل بالقوه ایی جهت درمان سویه های[1]MDRوXDR[2] میباشند(6, 11, 39, 64, 78, 84, 85-92) و به عنوان قوی ترین داروی خط دوم به شمار میآیند (93-95)، به طوری که درمان پیشگیرانه حاصل از به کار بردن آنها باعث کاهش شیوع سل مقاوم به دارو و مرگ ومیر میشود (45، 96-97). در بررسی اثر فلوروکوئینونها در درمان سلMDR و XDRبدین نتیجه رسیدیم که لوفلوکساسین برای درمان MDRوXDR مقاوم به ایزونیازید مناسب میباشد (98). از طرفی بر طبق بررسی انجام شده موکسی فلوکساسین نیز برای درمان MDR وXDR مفید میباشد (1، 43، 68،99)، به طوریکه حتی موکسی فلوکساسین نسبت به افلوکساسین که جزو اولین فلوروکوئینونها میباشد، فعالیت بیشتری در درمان سل MDR نشان میدهد (100) لذا زمانیکه مقاومت به فلوروکوئینون های نسل اول مانند افلوکساسین وجود دارد، استفاده از موکسی فلوکساسین توصیه میشود (101)، با در نظر گرفتن اینکه افلوکساسین در درمان سل مقاوم یاXDR (5-4، 102، 75، 77، 83، 89) وبیماران مقاوم در برابر فلوروکوئینونها بسیار موثر عمل میکند (89). اسپارافلوکساسین در همراهی با کانامایسین و اتیونامید اثر بخشی و ایمنی مطلوب تری در برابر سل MDRنشان میدهد (105). با این حال مقاومت نسبت به فلوروکوئینونها نیز دیده شده است که تنها جهش اثبات شده، برای مقاومت به این آنتی بیوتیکها درDNAجیراز میباشد.تعویض اسیدآمینه در هر دو زیر واحدA و B آنزیم (54, 59-57, 68-67, 71, 106-103, 109-107, 127-120، 131) این مقاومت را باعث شده، درحالیکه جهش در gyrA شایعتر بوده و بیشتر در کدونهای 94، 91، 90 رخ میدهد(57، 87، 124، 131-133). به طور کلیgyrA سطع بالاتری از مقاومت را ایجاد میکند (58, 59)که این مقاومتها به صورت خود به خود، به علت اجرای ناقص برنامه کنترل سل (4، 76)، درمان قبلی و شکست در آن، درمان ضعیفMDR و تماس با مهاجران دارای سل مقاوم ایجاد شده است (119). همچنین (Bulloch, (2013 #2)استفاده تجربی فلوروکوئینون برای درمان پنومونی اکتسابی از جامعه و درمان بیماریهای باکتریایی دیگر میتواند باعث تاخیر در تشخیص سل شده و منجر به ایجاد مقاومت نسبت به فلوروکوئینونها شود(12، 36-37، 92، 113-117). خطر اصلی زمانی است که فلوروکوئینونها برای درمان علائم تنفسی غیر سل استفاده شوند(37, 53, 118) که این عوامل باعث توسعه XDRخواهند شد (13). با این وجود قابل ذکر میباشد که مقاومت نسبت به فلوروکوئینونها همچنان بسیار کم است (109،48). امروزه به منظور بررسی تشخیص سریع مقاومت به این آنتی بیوتیک هاتعیین توالی مقاومت کوئینونها (QRDR) صورت میپذیرد (45، 106، 121، 126، 132). حال به منظور ممانعت از ظهور مقاومت به فلوروکوئینونها در طول درمان بیماری های مایکوباکتریوم، این داروها باید همیشه در ترکیب با حداقل یک عامل فعال دیگر و تنها زمانی که داروی جایگزین موثر در دسترس نیست به کار روند (40، 77)، زیرا محدودیت استفاده از فلوروکوئینونها ایجاد مقاومت را کاهش میدهد(37، 108). با وجود اطلاعات دلگرم کننده هنوز سمیت این دسته آنتی بیوتیکها در مفاصل تحمل کننده وزن در کودکان مورد بحث است. استفاده از آن در کودکان تهدید کننده زندگی و پر هزینه بوده (16-17) و ممکن است ایجاد آرتروپاتی کند، اما اطلاعات در دسترس هنوز هیچ آرتروپاتی و محدودیت شدید و اثرات جانبی جدی در کودکان نشان نداده است (45). محدودیت دیگر مصرف فلوروکوئینونها درکودکان مبتلا به فیبروزکیستیک میباشد (134). باید به این نکته توجه داشت، با وجود اینکه عوارض جانبی فلوروکوئینونها کم بوده اما از نظر بالینی خصوصا در افراد مسن، افراد با اختلالات قند خون، بیماران کلیوی، کبدی و افراد در معرض خطر حوادث قلبی و عروقی مهم میباشند (15)، هم چنین درمان ضد سل با فلوروکوئینون برای بیمارانی که دارای بیماری زمینه ای و کاهش آلبومین میباشند، نتیجه ضعیف به همراه داشته است (116). نتیجه گیری: با توجه به دادههای بدست آمده فلوروکوئینونها میتوانند جایگزین خوبی برای آنتی بیوتیک های خط اول باشند و برای درمان سل MDRوXDR استفاده شوند و از بین فلوروکوئینونها موکسی فلوکساسین قویترین و مناسب ترین فلوروکوئینون برای درمان سل میباشد. اما به دلیل ایمنی کمتری که نسبت به افلوکساسین و سیپروفلوکساسین میباشد از آن در درمان استفاده نمیشود. | ||
| مراجع | ||
|
1. Wilson JW, Tsukayama DT. Extensively drug-resistant tuberculosis: principles of resistance, diagnosis, and management. Mayo Clin Proc 2016; 91:482-95. 17. Principi N, Esposito S. Appropriate use of fluoroquinolones in children. Int J Antimicrob Agents 2015; 45:341-6. 38. Yew WW, Koh WJ. Emerging strategies for the treatment of pulmonary tuberculosis: promise and limitations? Korean J Intern Med 2016; 31:15-29. 56. Li SY, Irwin SM, Converse PJ, Mdluli KE, Lenaerts AJ, Nuermberger EL. Evaluation of moxifloxacin-containing regimens in pathologically distinct murine tuberculosis models. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:4026-30. a high incidence of tenosynovitis: safety analysis of a multicenter randomized trial. Clin Infect Dis 2015; 60:1642-9. 93. Malik S, Willby M, Sikes D, Tsodikov OV, Posey JE. New insights into fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis: functional genetic analysis of gyrA and gyrB mutations. PloS One 2012; 7:e39754. 109. Surcouf C, Heng S, Pierre-Audigier C, Cadet-Daniel V, Namouchi A, Murray A, et al. Molecular detection of fluoroquinolone-resistance in multi-drug resistant tuberculosis in Cambodia suggests low association with XDR phenotypes. BMC Infect Dis 2011; 11:255. 124. Singh P, Jain A, Dixit P, Prakash S, Jaiswal I, Venkatesh V, et al. Prevalence of gyrA and B gene mutations in fluoroquinolone-resistant and-sensitive clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis and their relationship with MIC of ofloxacin. J Antibiot 2015; 68:63.
| ||
|
آمار تعداد مشاهده مقاله: 11,458 تعداد دریافت فایل اصل مقاله: 847 |
||
