هلیکوباکتر پیلوری یک باکتری گرم منفی، خمیده، بدون اسپورو فلاژله است. هلیکوباکتر پیلوری عمدتا در آنتروم معده انسان یافت می­شود که این نفوذپذیری از طریق فلاژله می­باشد که امکان تحرک باکتری را فراهم می­کند(1). دمای بهینه رشد آن 37-35 درجه سانتیگراد می­باشد و جهت رشد بهتر به 5% اکسیژن، 10% دی اکسید کربن و 85%نیتروژن نیاز دارد. این باکتری تقریبا 50% افراد را در سرتاسر دنیا آلوده کرده است(2). به طوری­که طبق آمار، میزان بروز سالانه­ی عفونت هلیکوباکتر پیلوری در کشورهای در حال توسعه و توسعه یافته به ترتیب 15-4%و 0. 5% می­باشد که میزان قابل توجهی محسوب می­­شود(3). تقریبا 20-10% افراد هرگز با هلیکوباکتر پیلوری آلوده نمی­شوند(4).

از جمله عوامل کاهش شیوع عفونت هلیکوباکتر پیلوری در کشورهای توسعه یافته می­­توان به بالارفتن سطح زندگی از لحاظ اجتماعی –اقتصادی و همچنین ارتقای بهداشت فردی –اجتماعی اشاره کرد. احتمالا پایداری این عفونت، تحت تاثیر فاکتورهایی چون گروه­های خونی ABO، آنتی ژن گروه خونی لوئیس و تفاوت در حساسیت به سویه­های خاصی از این باکتری می­­باشد(5).

در مورد اهمیت بررسی و پیگیری این عفونت جهانی همین بس که در بروز بسیاری از اختلالات معدی-مری شایع از جمله گاستریت، زخم دئودنوم، اولسر پپتیک، آدنوکارسینوماو لنفومای معده دخیل می­­باشد(6). از این رو درمان عفونت هلیکوباکترپیلوری اهمیت فراوان دارد.

در درمان این پاتوژن مهم گوارشی، از آنتی بیوتیک­های معمولی همچون مترونیدازول، آموکسی سیلین، کلاریترومایسین، تتراسیکلین، فورازولیدون، سیپروفلوکساسین و ریفامایسین استفاده می­­شود که به صورت ترکیب با داروهای مهار کننده پمپ پروتون و نمک­های بیسموت می­­باشد(7-9). البته در برخی موارد، با مقاومت آنتی بیوتیکی این باکتری مواجه می­شویم در نتیجه با توجه به مقاومت بالایی که این باکتری به آنتی بیوتیک­های معمول مورد استفاده جهت درمان دارد، برآنیم تا با جمع­آوری اطلاعات مربوط به مطالعات ارزشمندی که طی سال­های اخیر صورت گرفته در جهت انتخاب آنتی بیوتیک مناسب جهت درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری گامی موثر برداریم. همچنین در این مطالعه مقایسه­ای بین مقادیر مقاومت آنتی بیوتیکی در ایران و سایر نقاط جهان نیز انجام خواهد شد.

روش کار

با استفاده از پایگاه­های اطلاعاتی Scopus, Pubmed, (SID),ISI , Embase ,Google scholar و SIDجستجوی جهت دستیابی به این مطالعات انجام شد. در این مطالعه با ارزیابی عناوین مقالات و خلاصه مقالات و در انتها متن کامل مقالات مطالعاتی که از نظر موضوع، کیفیت و روش کار مناسب بودند انتخاب شدند. در این مطالعه از مقالات ایرانی(20 عدد)، آسیایی (8 عدد)، آفریقایی ( 3 عدد)، آمریکایی (2 عدد) و اروپایی (17 عدد) انتخاب و مورد استفاده قرار گرفت. مطالعات از بازه­ی زمانی 1994 تا 2014 انتخاب شدند. در این مطالعه از نرم افزار SPSS (نسخه16)برای تحلیل آماری داده­ها و از آزمون آماری Pearson chi-square test برای تعیین معنی­داری استفاده شد.

نتایج

یافته­ها در جداول 1 و 2 خلاصه گردیده است.

عفونت هلیکوباکتر پیلوری معمولا با چندین روش شناسایی می­شود که از آن جمله می­توان کشت، تست اوره آز سریع و هیستولوژی را نام برد (52). در اکثر مطالعات کشت هلیکوباکترپیلوری با استفاده از محیط کشت کلمبیا آگار غنی شده با 10% خون اسب و انتخابی شده با آنتی بیوتیک­های ونکومایسین، تری متوپریم، سفزولودین، آمفوتریسین Bدر شرایط میکروائروفیل و در دمای 37 درجه­ی سانتیگراد به مدت 3 تا 5 روز صورت گرفته است و بعد از رشد و تایید هلیکوباکترپیلوری توسط بررسی مورفولوژی، تست­های کاتالاز، اکسیداز و اوره آز تست­های آنتی بیوگرام به یکی از سه روش دیسک دیفیوژن، Etest بر روی محیط مولرهینتون آگار حاوی 10% خون اسب و یا به روش آگار دایلوشن که بر طبق استانداردهای CLSI معتبر شناخته شده است، صورت گرفته بود. و همانگونه که در جداول(1-2) ملاحظه می­شود روش تعیین حساسیت آنتی بیوتیکی Etest پرکاربردترین روش برای ارزیابی آنتی بیوگرام این باکتری بوده است.

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوریبه مترونیدازول

اولین آنتی بیوتیکی که در خط اول درمان هلیکوباکتر پیلوری مورد استفاده قرار می­گیرد، مترونیدازول می­­باشد که به علت استفاده­ی بیش از حد این دارو در عفونت­های هلیکوباکتر پیلوری وسایر عفونت­ها، مثل عفونت­های انگلی، باعث ظهور ایزوله­هایی با مقاومت بالا به این آنتی بیوتیک شده است (8). در مطالعه حاضر متوسط مقاومت به مترونیدازول در ایران از سال 1997 تا 2011 حدود 4/57% می­ب­اشد که بالاترین میزان مقاومت مربوط به تهران با 82% و پایین­ترین میزان مقاومت مربوط به کرمانشاه با 34%مقاومت گزارش شده است (جدول1). میانگین مقاومت به مترونیدازول در آسیا6/46%، آفریقا 55/97%آمریکا 3/3% و در اروپا 9/34%می­­باشد (جدول 2).

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به تتراسیکلین

درصد متوسط مقاومت به تتراسیکلین با توجه به مطالعات صورت گرفته در ایران 5/11%است. مشابه دیگر آنتی بیوتیک­های مورد استفاده در درمان عفونت­های هلیکوباکتر پیلوری، مقاومت به تتراسیکلین نیز روبه افزایش است. با توجه به مطالعات انجام گرفته بیشترین مقادیر مقاومت مربوط به تهران با 1/38% و کمترین میزان مقاومت هم در مطالعه­ی دیگری که در تهران صورت گرفته دیده شد که صفر گزارش شده است (جدول1). میزان مقاومت به تتراسیکلین در اروپا 5/0%آفریقا 3/65% و آسیا 9/13% گزارش شده است (جدول2).

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به کلاریترومایسین

با توجه به این امر که وسعت استفاده از کلاریترومایسین در درمان بیماری­ها کم می­باشد ولی با این وجود در مطالعات صورت گرفته مقادیر بالایی از مقاومت به کلاریترومایسین گزارش می­شود. یکی از علل مقاومت به کلاریترومایسین را می­­توان مصرف ماکرولیدها ذکر کرد. مقاومت در بچه­ها بیشتر می­باشد که به دلیل تجویز ماکرولیدها جهت درمان بیماری­های تنفسی می­باشد(9). با توجه به اینکه متوسط مقاومت به کلاریترومایسین 17% می­باشد، در این مطالعه بالاترین مقدار مقاومت در ساری 2/45% و پایین­ترین مقدار در تهران 7/3% گزارش شده است (جدول1). مقادیر مقاومت در اروپا 1/25% در آسیا 24%، در آمریکا 2/7%ودر آفریقا 8/50% می­باشد (جدول2).

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به آموکسی سیلین

در اکثر مطالعات صورت گرفته مقاومت به آموکسی سیلین خیلی کم و یا صفر گزارش شده است. بالاترین و پایین­ترین میزان مقاومت به آموکسی سیلین در ایران در تبریز 6/28% و در تهران 6/1%(متوسط مقاومت 9/12%) ذکر شده است (جدول1). در اروپا 3/0 %، آفریقا 83%، آسیا 3/16% و در آمریکا 9/1%می­باشد (جدول2). با توجه به این که ایران یک کشور آسیایی است، فراوانی مقاومت با دیگر کشورهای آسیایی مشابه می­باشد.

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به سیپروفلوکساسین

مقاومت باکتریایی به سیپروفلوکساسین در ایران و حتی در سایر نقاط دنیا کمتر بررسی شده است. باتوجه به مطالعات صورت گرفته در ایران بالاترین و پایین­ترین مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به سیپروفلوکساسین در کرمانشاه 42% و تهران 0% گزارش شده است. متوسط مقاومت به سیپروفلوکساسین در ایران 5/18% می­­باشد (جدول1). میزان مقاومت به سیپروفلوکساسین در آمریکا 5. 5% و در اروپا میزان مقاومت 5/17% می­­باشد (جدول2).

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به ریفامایسین

در مطالعات اندکی که از مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به ریفامایسین در دسترس است، مقاومت به ریفامایسین در کرمانشاه صفر و در تبریز 6/28%گزارش شده است (جدول1). در اروپا نیز مطالعات اندکی از بررسی مقاومت به ریفامایسین صورت گرفته به طوری­که در مطالعه­ای که دراسرائیل انجام شده میزان مقاومت 7/11%بیان شده است. دربین کشورهای آسیایی نیز مطالعه ای که در چین انجام شده است میزان مقاومت را 2/14% ذکر کرده است (جدول2).

در جمع­بندی در مطالعاتی که در ایران صورت گرفته، مقاومت به مترونیدازول بسیار بالا بوده است(4/57 %) که با نتایج حاصله از دیگر کشورهای آسیایی تقریبا هم­خوانی دارد(6/46 %) و این هم­خوانی به دلیل توزیع منطقه­ای عفونت می­­باشد، اما متوسط مقاومت در ایران نسبت به کشورهای آفریقایی(55/97 %) پائین­تر است. در مقایسه­ی متوسط مقاومت به مترونیدازول در ایران نسبت به کشورهای توسعه یافته در قاره ی اروپا و آمریکا به ترتیب(9/34 % و3/3 %) از مقاومت بالایی برخورداریم که لزوم نگرش در استفاده از این آنتی بیوتیک را به عنوان داروی خط اول درمان عفونت هلیکوباکترپیلوری طلب می­­کند(53). در این مطالعه میزان مقاومت به کلاریترومایسین در ایران 17% به دست آمد که با توجه به نتایج به­دست آمده از دیگر کشورهای آسیایی پائین­تر می­­باشد(24%). در مقایسه مقاومت در ایران با کشورهای اروپایی(1/25 %) نیز ایران از مقاومت نسبتا پائینی به کلاریترومایسین برخودار است، که البته این آمارها با توجه به مطالعات اندکی که صورت گرفته، جای بحث دارد. اساسا میزان مقاومت به کلاریترومایسین با توجه به میزان مصرف این آنتی بیوتیک در رژیم­های درمانی بیماران در هر منطقه متفاوت می­باشد(9). در قیاس میزان مقاومت در ایران با کشورهای آمریکایی که2/7% می­باشد میزان مقاومت بدست آمده در ایران به طور چشمگیری بالاست. اما در مقایسه ایران با کشورهای آفریقایی که میزان مقاومت8/50% می­باشد، پائین­تر است. کلاریترومایسین از آنتی بیوتیک های ماکرولید می­باشد که در گذشته در ایران تولید نمی­شد، اما در حال حاضر به علت تولید این دارو در کشور و در دسترس بودن آن، استفاده از آن در درمان بیماری­های گوارشی وسعت یافته است که این قضیه باعث بروز سویه­های مقاوم شده است(11). در این مطالعه میزان مقاومت به تتراسیکلین در ایران 5/11% بدست آمد که با نتایج حاصله از دیگر کشورهای آسیایی که 9/13% می­باشد تقریبا هم­خوانی دارد،اما در قیاس با متوسط مقاومت در اروپا که 5/0% می­باشد، میزان بالایی ست. در مقایسه میزان مقاومت در ایران با آفریقا میزان مقاومت در ایران پائین­تر می­باشد. متوسط میزان مقاومت به سیپروفلوکساسین در ایران با توجه به مطالعات اندکی که صورت گرفته، 5/18% می­باشد . در قیاس با مطالعات در اروپا و به طور دقیق­تر در مطالعه­ای در فرانسه که 2/13% و ایتالیا که 47/39% گزارش شده است(37، 51). مقادیر مقاومت به آموکسی سیلین در ایران 9/12% می­باشد، با توجه به اینکه در اکثر مطالعات مقاومت­ها صفر و یا خیلی ناچیز گزارش شده است، میزان مقاومت در ایران در مقایسه با متوسط مقاومت در آسیا که 3/16% می­باشد، پائین­تر است، اما در مقایسه با کشورهای توسعه یافته در اروپا(3/0 %)و آمریکا (9/1 %) مقادیر به طور چشمگیری بالاست. اما مقاومت در ایران در قیاس با آفریقا بسیار پائین­تر است. مطالعه مقاومت به ریفامایسین انگشت شمار می­باشد که از آن جمله می­توان به مطالعه­ای در تبریز اشاره کرد که 6/28% و در کرمانشاه که صفر درصد گزارش شده است که این تفاوت در میزان مقاومت را می­توان به تفاوت در روش­های مورد استفاده برای آنتی بیوگرام دانست(22، 54). با توجه به مطالعات اندک در جهان مقایسه جهت مقدیر مقاومت به ریفامایسین امکان پذیر نیست.

بیماران درگیر با عفونت هلیکوباکتر پیلوری در بیشتر موارد با آنتی بیوتیک درمان می­شوند اما در برخی موارد درمان با شکست مواجه می شود، در این هنگام بهتر است از تست­های حساسیت آنتی بیوتیکی جهت انتخاب آنتی بیوتیک مناسب بهره گرفت.

با توجه به اینکه درمان با سیپروفلوکساسین، ریفامایسین،موکسی فلوکساسین، فورازولیدون نتایج خوبی را در برداشت اما در مطالعات جدید مقادیر بالایی از مقاومت به این آنتی بوتیک­های خط دوم و سوم درمان دیده می­شود به طوریکه در مطالعه­ای که در کرمانشاه صورت گرفته میزان مقاومت به سیپروفلوکساسین 42 % گزارش شده است(22). همچنین مقاومت به ریفامایسین در مطالعه ای در تبریز 6/28% گزارش شد(54).

عفونت هلیکوباکتر پیلوری، عفونت بسیار شایع درسراسر جهان با واریانت­های جغرافیایی قوی می­باشد که شیوع مقاومت آنتی بیوتیکی به این باکتری، به سرعت در حال افزایش است. نتایج متفاوت در تعیین حساسیت آنتی بیوتیکی هلیکوباکترپیلوری در تحقیقات مختلف مشاهده می­شود که این امر می­تواند مربوط به عوامل مختلفی همانند انتخاب نامناسب آنتی بیوتیک، مصرف بی­رویه­ی آنتی بیوتیک، عدم دقت در مدت زمان لازم برای درمان، عدم توانایی هر آزمایشگاه در کشت این باکتری و به دنبال آن انجام تست آنتی بیوگرام برای آن و از همه مهم­تر عدم رعایت شرایط استاندارد به خصوص در مراحل مختلف تست آنتی بیوگرام می­باشد. در تحقیقات صورت گرفته سطح نسبتا بالایی از مقاومت به مترونیدازول و کلاریترومایسین دیده می­شود. مترونیدازول و کلاریترومایسین از جمله آنتی بیوتیک­های شناخته شده در درمان هلیکوباکترپیلوری می­باشد که به دلیل افزایش میزان بروز مقاومت نسبت به آن در ایران (94/5 %-6/72) و در سایر کشورها(2/26 %-100) ،استفاده از آن­ها محدودتر گشته است. مقاومت به آموکسی سیلین در ایران (35-0%) و در سایر کشورها (100-0%) بسیار پایین می­باشد که با توجه به مصرف گسترده­ی این آنتی بیوتیک در کشور ما توجیهی برای حساسیت بالا به آن وجود ندارد. با توجه به مقاومت به نسبت پایین به آموکسی سیلین و در دسترس بودن و قیمت پایین آن می­توان به عنوان یکی از داروهای ترکیبی مناسب جهت ریشه کنی هلیکوباکترپیلوری استفاده کرد. این مقاومت به خصوص در کشورهایی چون ژاپن، کره و چین بسیار مشهود است که دراین بین، سویه­های مقاوم به آنتی بیوتیک در حال افزایش است. در واقع، بیشتر کشورها، از خط آستانه 20-15% ی مقاومت به آنتی بیوتیک­ها در طول بیست سال گذشته عبور کرده­اند. در طول این دوره افزایش مقاومت آنتی بیوتیکی، میزان ریشه­کنی، با کمک درمان به کمتر از 90-80% تقلیل یافته است و نرخ درمان ناموفق به 29% در آمریکا تا 40% در اروپای غربی و ژاپن رسیده است. درمان ناموفق دلایل زیادی دارد و نیاز به تحقیق بیشتری دارد اما احتمالا وابسته به مقاومت آنتی بیوتیک­ها می­باشد. در مجموع میزان عفونت مجدد، نامشخص است و ممکن است در سنجش ناموفق بودن درمان تاثیر داشته باشد. در واقع، بیمارانی که در درمان خط اول با شکست مواجهه شده­اند، نشان داده شده است که مقاومت ثانویه به آنتی بیوتیک­های توصیه شده، در آن­ها توسعه یافته است که بیشتر به علت ایجاد سویه­های هلیکوباکتر پیلوری مقاوم به آنتی بیوتیک­ها می­باشد. از نظر تئوری، استفاده گسترده از آنتی بیوتیک­ها توسط عموم مردم، ممکن است به گسترش و افزایش شیوع مقاومت انتی بیوتیکی سویه­های این باکتری کمک فراوانی کند. در سطح جهانی، مصرف آنتی بیوتیک، 36% از سال­های 2010-2000 در کشورهای توسعه یافته، افزایش یافته است. شاید مهم­ترین مسئله مربوط به، افزایش مصرف آنتی بیوتیک­های وسیع الطیف می باشد(55).

در مقایسه ایران با سایر کشورهای آسیایی مقاومت به تتراسیکلین،آموکسی سیلین کمتر می­باشد اما مقاومت به مترونیدازول، کلاریترومایسین،ریفامایسین به طور چشمگیری بالاتر می­باشد. این امر جایگزینی داروهای جدید را طلب می­کند.

در نهایت طبق مطالعات انجام گرفته در ایران مقاومت این باکتری به آنتی بیوتیک­های مورد استفاده 70-60% گزارش شده که در مقایسه با میزان مقاومت در دنیا که بین 50-3%، میزان نسبتا بالایی به حساب می­آید. با توجه به آمارهای گوناگونی که از مقاومت­های آنتی بیوتیکی در دسترس می­باشد لزوم انجام تست­های آنتی بیوتیکی جهت درمان بهتر بیماران دیده می­شود.